FORMULACIÓN DE MONÓMERO DE CIANOACRILATO QUE CONTIENE DIYODOMETIL-P-TOLISULFONA E HIDROXIDIFENIL ÉTER.

Formulación de monómero de cianoacrilato que contiene diyodometil-p-tolisulfona e hidroxidifenil éter Antecedentes Las formulaciones polimerizables de monómero de cianoacrilato han sido divulgadas para una variedad de aplicaciones tópicas. Específicamente, dichas formulaciones han sido usadas como una alternativa o un complemento a las suturas y/o grapas quirúrgicas en cierres de heridas, formando una película polimérica sobre los bordes aproximados de una herida o una incisión. Los agentes antimicrobianos pueden ser incorporados a las formulaciones de monómero de cianoacrilato en un esfuerzo para mejorar las propiedades de barrera microbiana de la película polimérica resultante. Sin embargo, es fundamental que el agente antimicrobiano no cause una polimerización prematura de la formulación de monómero de cianoacrilato cuando es deseable que la formulación sea estable durante períodos de tiempo prolongados, para su uso en una fecha posterior, es decir, una polimerización en una fecha posterior. Además, el agente antimicrobiano no debe interferir con la polimerización cuando la formulación de monómero de cianoacrilato es aplicada, por ejemplo, a los bordes aproximados de una herida. Además, el agente antimicrobiano no debe tener ningún efecto perjudicial sobre la resistencia mecánica de la formulación de monómero de cianoacrilato. Finalmente, el agente antimicrobiano debe ser capaz de ser liberado de la película polimérica en cantidades suficientes para que el agente sea efectivo. En este sentido, el documento US 6.214.332 describe la compatibilidad de los monómeros de cianoacrilato con varios agentes antimicrobianos, tales como polivinilpirrolidona-yodo, nitrato de plata, hexaclorofeno, merbromina, tetraciclina- HCl, hidrato de tetraciclina y eritromicina. Esta referencia indica que la polivinilpirrolidona-yodo, en forma sólida, produce una formulación de monómero de cianoacrilato que es estable durante 8 semanas, cuando es almacenada a temperatura ambiente, se polimeriza para formar una película polimérica en 30 segundos y exhibe un efecto antimicrobiano. El documento US-A-20030007948 describe una composición adhesiva para el tratamiento de infecciones de piel por hongos. La composición comprende un monómero de cianoacrilato y un agente anti-fúngico, que puede ser 2,4,4'tricloro-2'-hidroxidifenil éter. Sin embargo, muchos agentes antimicrobianos convencionales no son adecuados para su uso en formulaciones de monómero de cianoacrilato, debido a su incapacidad para satisfacer uno o más de los criterios descritos anteriormente. Por ejemplo, aunque las sales de amonio cuaternario son agentes antimicrobianos usados normalmente, también son conocidas por iniciar la polimerización de monómeros de cianoacrilato, tal como se describe en el documento US-A- 20030007948 A, así como en los documentos US-A-5.928.611 y US-A-6.767.552. Por lo tanto, es deseable el uso de una sal de amonio cuaternario, como agente antimicrobiano, en una formulación de monómero de cianoacrilato cuando se requiere que la formulación sea estable durante períodos de tiempo prolongados. El uso de diyodometil-p-tolilsulfona como un agente antimicrobiano es deseable, ya que es un agente antimicrobiano de amplio espectro. Por ejemplo, las mezclas de diyodometil-p-tolilsulfona, tales como Amical-48 (disponible en el mercado en Dow), y los polímeros adhesivos, acrílicos, de fusión en caliente, han sido indicados en el documento US 6.216.699, para su uso en paños para incisiones quirúrgicas que tienen propiedades antimicrobianas. Se ha informado que dichas mezclas indican zonas de inhibición contra diversos organismos, incluyendo S. aureus, E.coli, Pseudomonas aeruginosa, K. pneumoniae, P. cepacia, E. cloacae, S. marcescens, S. pyogenes, E. faecalis resistente a vancomicina, C. albicans y B. subtilis. Sin embargo, el uso de diyodometil-p-tolilsulfona en un polímero formado o por mezcla directa en el polímero fundido no asegura que la diyodometil-p-tolilsulfona sea adecuada para su uso con composiciones prepoliméricas, tales como las formulaciones de monómero de cianoacrilato descritas en la presente memoria. El uso de más de un agente antimicrobiano, por ejemplo, una mezcla de agentes antimicrobianos, es deseable, frecuentemente, para conseguir un espectro de actividad antimicrobiana más amplio contra diversos organismos. Por ejemplo, un hidroxi difenil éter halogenado, tal como 2,4,4 '-tricloro-2'-hidroxidifenil éter, y conocido comúnmente como triclosán (fabricado por Ciba Specialty Chemical Corporation, bajo el nombre comercial Irgasan ® DP300 o Irgacare ® MP), es un agente antimicrobiano de amplio espectro y tiene un efecto antimicrobiano frente a diversos organismos, incluyendo, pero sin limitarse a, el género Staphylococcus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina y Staphylococcus aureus resistente a meticilina . El documento WO-A-03043421 describe composiciones acuosas para injertar compuestos antimicrobianos en superficies inanimadas. La superficie es tratada con una solución acuosa de un monómero de acrilato, uno o más agentes antimicrobianos y un iniciador de injerto, para unir químicamente los agentes antimicrobianos a la superficie. Los agentes antimicrobianos pueden comprender una mezcla de diyodometil-p-tolilsulfona y Triclosán. Por lo tanto, es deseable tener una formulación estable de monómero de cianoacrilato, diyodometil-p-tolilsulfona y un 2- 2 E05818777 21-11-2011   hidroxi difenil éter halogenado, en la que los agentes antimicrobianos no causen una polimerización prematura de la formulación de monómero de cianoacrilato cuando es conveniente que la formulación sea estable durante períodos de tiempo prolongados, para su uso en una fecha posterior, es decir, una polimerización en una fecha posterior, que no interfiera con la polimerización cuando la formulación de monómero de cianoacrilato es aplicada, por ejemplo, a los bordes aproximados de una herida; y que tenga propiedades antimicrobianas eficaces durante hasta 72 horas. Resumen de la invención En la presente memoria se describe una formulación antimicrobiana polimerizable que comprende cianoacrilato monomérico, diyodometil-p-tolilsulfona y un 2-hidroxi difenil éter halogenado, que puede ser usada para formar un adhesivo de cierre de herida. También se describe una formulación según la invención, en la que el 2-hidroxi difenil éter halogenado es 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxidifenil éter, para su uso en un procedimiento para cerrar los bordes aproximados de una herida con una película polimérica que inhibe sustancialmente el crecimiento de microorganismos, que comprende: aplicar dicha formulación a los bordes aproximados de la herida; y permitir que la formulación polimerice para formar una película polimérica. Descripción detallada La presente invención se refiere a una formulación antimicrobiana polimerizable que comprende un monómero de cianoacrilato, diyodometil-p-tolilsulfona y un hidroxi bifenil éter halogenado, que forma una película polimérica que es capaz de funcionar como un adhesivo de cierre de herida, en el que las propiedades de barrera microbiana de la película polimérica son mejoradas mediante la incorporación de diyodometil-p-tolilsulfona y un hidroxi bifenil éter halogenado a la misma. Los monómeros preferentes de fórmula (I), para su uso en la presente invención, son alfa-cianoacrilatos. Estos monómeros son conocidos en la técnica y tienen la fórmula en la que R 2 es hidrógeno y R 3 es un grupo hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido; un grupo que tiene la fórmula --R 4 --O-- R 5 --O--R 6 , en la que R 4 es un grupo 1,2-alquileno que tiene 2-4 átomos de carbono, R 5 es un grupo alquileno que tiene 2-4 átomos de carbono, y R 6 es un grupo alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, o un grupo que tiene la fórmula en la que R 7 es y R 8 es un radical orgánico. E05818777 21-11-2011 Los ejemplos de grupos hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido adecuados incluyen grupos alquilo, de cadena lineal o ramificada, que tienen 1-16 átomos de carbono; grupos alquilo C1-C16, de cadena lineal o cadena ramificada, sustituidos con un grupo aciloxi, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un átomo halógeno, un grupo ciano o un grupo 3   haloalquilo; grupos alquenilo, de cadena lineal o cadena ramificada, que tienen de 2 a 16 átomos de carbono; grupos alquinilo, de cadena lineal o cadena ramificada, que tienen de 2 a 12 átomos de carbono; grupos cicloalquilo; grupos aralquilo; grupos alquilarilo y grupos arilo. El radical orgánico R 8 puede ser sustituido o no sustituido y puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclico, saturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de dichos radicales orgánicos incluyen radicales alquilo C1-C8, radicales alquenilo C2-C8, radicales alquinilo C2-C8, radicales cicloalifáticos... [Seguir leyendo]

1. Una formulación antimicrobiana polimerizable para formar un adhesivo de cierre de herida, que comprende: monómero de cianoacrilato, diyodometil-p-tolilsulfona y un hidroxi difenil éter halogenado. 2. Formulación según la reivindicación 1, en la que el hidroxi difenil éter halogenado es 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxidifenil éter. 3. Formulación según la reivindicación 1 ó 2, en la que la concentración de dicho diyodometil-p-tolilsulfona está entre 500 ppm y 15.000 ppm, y la concentración de dicho hidroxi difenil éter halogenado está entre 500 ppm y 15.000 ppm. 4. Formulación según la reivindicación 2, en la que dicha concentración de dicha diyodometil-p-tolilsulfona está entre 2.500 ppm y 3.000 ppm, y la concentración de dicho 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxidifenil éter está entre 1.500 ppm y 3.000 ppm. 5. Formulación según la reivindicación 1, que comprende al menos el 80% de monómero de cianoacrilato después de que la formulación es sometida a una temperatura de esterilización por calor de 160ºC durante 65 minutos o una esterilización gamma, a una dosis de 15 a 20 kGy 6. Formulación según la reivindicación 1, que comprende al menos un 60% de monómero de cianoacrilato después de que la formulación es sometida a una temperatura de envejecimiento por calor de 80ºC, durante aproximadamente 13 días. 7. Formulación según la reivindicación 1, en la que dicho monómero de cianoacrilato es seleccionado de entre el grupo que consiste en cianoacrilato de 2-octilo, cianoacrilato de n-octilo, cianoacrilato de 2-etil hexilo, cianoacrilato de butilo y sus isómeros. 8. Formulación según la reivindicación 2, para su uso en un procedimiento para cerrar los bordes aproximados de una herida con una película polimérica, que inhibe sustancialmente el crecimiento de microorganismos, que comprende: aplicar dicha formulación a los bordes aproximados de la herida; y permitir que la formulación polimerice para formar una película polimérica. 19 E05818777 21-11-2011