Forma galénica para la administración por vía transmucosa de principios activos.

Forma galénica para su uso como medicamento en la administración por vía transmucosa de al menos unprincipio activo,

caracterizada porque comprende como principio activo sumatriptán, loperamida, cetirizina,loratadina, metopimazina, domperidona, dimenhidrinato, difenhidramina, amiodarona, flecainida, DHEA, estradiol,ibuprofeno, ketoprofeno, diclofenaco, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, salbutamol, salmeterol, (R) levosalbutamol,apomorfina o selegilina, estando dicho principio activo en estado de disolución estable y completa en una disoluciónhidroalcohólica a base de agua y de etanol, que comprende entre el 20% y el 95% de etanol y entre el 5% y el 80%de agua en masa, de manera que se permite una absorción rápida de dicho principio activo a través de las mucosassublinguales, gingivales y/ o yugales

Forma galénica para la administración por vía transmucosa de principios activos

La presente invención se refiere a una forma galénica para la administración sistémica instantánea por vía transmucosa de al menos un principio activo. La invención también se refiere a sus usos.

Actualmente existe un gran número de principios activos farmacéuticos destinados a autoadministrarse por el propio paciente. El documento WO 00/41692 describe composiciones de este tipo.

Esta autoadministración se realiza generalmente por la vía digestiva.

Ahora bien, cuando se introducen en el tubo digestivo y el estómago, los principios activos experimentan el efecto denominado de primer paso digestivo, alteraciones y pérdidas asociadas al medio estomacal o a las variaciones de las fisiologías intestinales. A continuación se someten a un efecto denominado de “primer paso hepático” que provoca su metabolización y/o su degradación más o menos intensa, con constitución de numerosos metabolitos, en su mayor parte inactivos o tóxicos.

La dosis de principios activos realmente biodisponible es por tanto extremadamente baja: sólo una parte muy residual de la cantidad administrada sigue siendo válida para producir el efecto farmacológico esperado.

Por tanto, a modo de ejemplo, administradas por vía digestiva, determinadas hormonas se destruyen en más del 80%. Otras sustancias tales como el sumatriptán tienen una biodisponibilidad residual reducida a menos del 14% de la dosis administrada. También pueden mencionarse los opioides analgésicos que tienen una biodisponibilidad que varía entre el 10 y el 40%.

Además estos principios activos presentan generalmente tiempos de semivida muy cortos, inferiores a los tiempos de obtención de los picos plasmáticos.

También se conoce que el comienzo de la eficacia terapéutica para el paciente interviene como muy pronto 45 min. tras la toma, correspondiente al retraso de absorción digestiva, de metabolización y de difusión vascular, y después tisular y finalmente intracelular.

De hecho, aparecen dos problemas principales.

El primer problema es que debe administrarse una dosis suficiente al paciente teniendo en cuenta la dilución y la dispersión en el organismo, para que la parte significativamente activa que llega a la zona afectada sea eficaz.

El segundo es el tiempo de latencia debido a la metabolización y a la difusión en el organismo antes de que la molécula actúe y de que el paciente sienta los beneficios.

Se conoce otra vía de administración, la vía per/sublingual, que permite administrar medicamentos mediante franqueamiento pasivo de las mucosas sublinguales, yugales, gingivales, linguales, palatinas o faríngeas, y después el paso a las venas sublinguales y la distribución a la circulación general, cortocircuitando así el paso digestivo y el metabolismo hepático.

No obstante, las formulaciones sublinguales existentes no son satisfactorias, concretamente debido al hecho de que la mayor parte de los medicamentos son inestables y están constituidos por moléculas insolubles por naturaleza en los líquidos biológicos tales como la saliva. Con frecuencia son complejas y una gran parte de las moléculas permanece generalmente en forma cristalina, haciendo así imposible la absorción y por tanto el paso a la circulación general.

Sigue existiendo por tanto una necesidad de una formulación galénica que permita administrar una cantidad inmediatamente biodisponible de principio activo, de manera que puedan tratarse de manera muy rápida y eficaz síntomas de dolor o trastornos incapacitantes.

Esto es a lo que responde la presente invención proponiendo una forma galénica para la administración por vía transmucosa de al menos un principio activo en estado de disolución estable y completa, tal como se describe en la reivindicación 1.

Por vía transmucosa se entiende cualquier franqueamiento pasivo por parte de una molécula lipófila o anfífila a través de las mucosas linguales, sublinguales, gingivales, palatinas, yugales o cualquier otra mucosa constitutiva de la cavidad bucal y de la orofaringe.

Por estado de disolución estable y completa se entiende un estado de disolución que restituye el principio activo al estado molecular y poco ionizado en su medio de disolución, estado de disolución que evita cualquier eventualidad Los principios activos susceptibles de formularse según la invención son moléculas solubles en mezclas hidroalcohólicas. Son preferiblemente de naturaleza lipófila o anfífila y de bajo peso molecular, inferior a 10.000 Da.

De manera preferible, la forma galénica según la invención se presenta en forma de una disolución hidroalcohólica que comprende entre el 20 y el 95% de alcohol en masa y un contenido en agua comprendido entre el 5 y el 80%. El paso a la circulación sistémica del o de los principios activos formulados según la invención se realiza por tanto en disolución hidroalcohólica con un grado variable de alcohol, preferiblemente comprendido entre 20 y 95º.

Según una característica principal de la invención, el alcohol, presente en al menos el 20% en masa, no desempeña únicamente el papel de disolvente, sino también el de promotor de una absorción per-mucosa acelerada, cuya velocidad aumenta en función del aumento del grado de alcohol usado.

Según un modo de realización preferido de la invención, la disolución hidroalcohólica se realiza a base de agua y de etanol.

La disolución hidroalcohólica según la invención puede comprender un tensioactivo tal como Cremophor o un polisorbato, un aroma o un edulcorante para endulzar la sensación gustativa, pero sólo si esto resulta indispensable ya que cualquier adición de excipiente (s) corta la proporción de la dosis absorbida al mismo tiempo que reduce la velocidad de absorción per-mucosa del o de los principios activos considerados.

Según un modo de realización particular, cuando los principios activos que van a administrarse contienen una función ácida carbonilo, la forma galénica según la invención también puede comprender un agente corrector del pH y/o un agente secuestrante. En efecto, los principios activos que contienen una función ácida carbonilo pueden reaccionar con los alcoholes primarios y los alcoholes secundarios para formar un éster. Esta reacción conduce a la reducción del contenido en principio activo y a la aparición de impurezas, lo que es incompatible con la preparación de un medicamento. La adición de al menos un agente corrector del pH limita la concentración de ión ácido H+ induciendo la reacción de esterificación, y la adición de al menos un agente secuestrante limita la concentración de iones metálicos que catalizan esta reacción, lo que permite inhibir la formación de ésteres de los principios activos que contienen iones carbonilo.

Preferiblemente, el agente corrector del pH se elige de los carbonatos y bicarbonatos de sodio, los fosfatos de monosodio o de disodio, la trietanolamina, la sosa (NaOH) y la potasa (KOH) . El agente secuestrante se elige del ácido etilen-diamina-tetraacético (EDTA) , el etilen-diamina-tetraacetato de calcio y disodio (E385) , la glucono-deltalactona (E575) , el gluconato de sodio (E576) , el gluconato de potasio (E577) y el tripolifosfato de sodio.

La forma galénica según la invención permite a los principios activos franquear de manera pasiva las mucosas de la orofaringe en un plazo inferior a 20 segundos tras la administración. Este retraso de absorción muy rápida permite prevenir cualquier estancación de la disolución y del o de los principios activos en la atmósfera bucal así como su mezcla inoportuna con saliva susceptible de alterarlos, lo que introduciría una ruptura en la continuidad y la estabilidad de la disolución del o de los principios activos. Este retraso corto también permite prevenir cualquier deglución refleja de la disolución y del o de los principios activos que contiene. El paso transmucoso de un principio activo presente en estado de disolución según la invención en el lado de la membrana epitelial externa, constituida por estructuras fosfo-lipídicas que absorben de manera pasiva las moléculas lipófilas por afinidad electiva, se basa en una solicitud osmótica hacia el otro lado de dicha membrana, en la que participan en conjunto la concentración de principio activo disuelto y la de la... [Seguir leyendo]

1. Forma galénica para su uso como medicamento en la administración por vía transmucosa de al menos un principio activo, caracterizada porque comprende como principio activo sumatriptán, loperamida, cetirizina, loratadina, metopimazina, domperidona, dimenhidrinato, difenhidramina, amiodarona, flecainida, DHEA, estradiol, ibuprofeno, ketoprofeno, diclofenaco, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, salbutamol, salmeterol, (R) levosalbutamol, apomorfina o selegilina, estando dicho principio activo en estado de disolución estable y completa en una disolución hidroalcohólica a base de agua y de etanol, que comprende entre el 20% y el 95% de etanol y entre el 5% y el 80% de agua en masa, de manera que se permite una absorción rápida de dicho principio activo a través de las mucosas sublinguales, gingivales y/ o yugales.

2. Forma galénica según la reivindicación 1, en la que el al menos un principio activo tiene un peso molecular inferior a 10.000 Da.

3. Forma galénica según una de las reivindicaciones anteriores, que está acondicionada por medio de un recipiente flexible, que garantiza la estabilidad del o de los principios activos en su disolución en el tiempo.

4. Forma galénica según la reivindicación 3, en la que el recipiente se presenta en forma de un estuche estanco de una única dosis o de múltiples dosis con una capacidad máxima de 5 ml.

5. Forma galénica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente corrector del pH y/o agente secuestrante si dicho principio activo contiene una función carbonilo.

6. Uso de la forma galénica según una de las reivindicaciones 1 a 5, para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de las crisis migrañosas, de los síndromes diarreicos, de las crisis alérgicas, de los vómitos, de la sintomatología de las náuseas, de las arritmias supraventriculares y ventriculares, de los trastornos de la erección, de las afecciones pulmonares y de las crisis de asma, de las insuficiencias hormonales cíclicas y dismenorréicas, de las crisis de dolor inflamatorio incapacitante, de la enfermedad de Parkinson.