Forma farmacéutica tópica que comprende compuestos de glicerol tri-sustituido.

Una forma farmacéutica que comprende un compuesto de glicerol trisustituido según la fórmula (I)o uno de sus enantiómeros o diastereoisómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos unexcipiente farmacéuticamente aceptable,

donde

X se selecciona del grupo que consiste en fosfato y sulfato;

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C16-C20;

R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 e hidroxialquilo C1-C3;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3;

R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C6; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;

para uso en el tratamiento tópico de una enfermedad.

Forma farmacéutica tópica que comprende compuestos de glicerol tri-sustituido

La presente invención se refiere a formas farmacéuticas para administración tópica que comprenden un compuesto de glicerol trisustituido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere también a un método correspondiente para preparar dichas formas farmacéuticas así como a su uso como medicamentos para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunitarias.

Los compuestos de glicerol tri-sustituido utilizados en la presente invención pertenecen a la clase de alquillisofosfolípidos sintéticos unidos a éter, de los que se sabe que tienen actividad anti-cancerígena, por lo que también se les denomina colectivamente "lípidos-éter anti-tumorales" (revisado, por ejemplo, por Arthur, G., and Bittman, R. (1998) Biochim. Biophys. Acta 1390, 85-102; Jendrossek, V., and Handrick, R. (2003) Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents 3, 343-353; Mollinedo, F. et al. (2004) Curr. Med. Chem. 11, 3163-3184) .

Aparte de su actividad anti-tumoral, se cree que estos lípidos-éter están implicados en una variedad de otros procesos fisiológicos tales como la inflamación, la respuesta inmunitaria o las reacciones alérgicas. Algunos lípidoséter han sido propuestos como compuestos candidatos para el tratamiento de diferentes enfermedades inmunitarias (véase, por ejemplo, las solicitudes de patentes internacionales WO 87/01257 y WO 90/14829, respectivamente) .

Se considera que la 1-O-octadecil-2-O-metil-glicero-3-fosfocolina (denominada también ET-18-OCH3, AP-121 o edelfosina) es el prototipo de los lípidos-éter anti-tumorales. La 1-O-octadecil-2-O-metil-glicero-3-fosfocolina representa un análogo sintético del factor activador de plaquetas (PAF; 1-O-alquil-2-acetil-sn-glicero-3-fosfocolina) , un potente fosfolípido activador y mediador de muchas funciones de los leucocitos, incluyendo la agregación plaquetaria, la inflamación, y la anafilaxia. A diferencia de la mayor parte de los fármacos quimioterapéuticos convencionales, estos lípidos-éter sintéticos no se dirigen directamente al DNA celular sino que más bien afectan a la composición lipídica de la membrana plasmática y/o interfieren con diferentes rutas de transducción de señales. Por lo tanto, su modo de acción no depende de la presencia de receptores celulares particulares o es dependiente del ciclo celular.

La quimioterapia del cáncer generalmente se dirige a hacer más lento el crecimiento de las células cancerosas, o a destruir dichas células cancerosas a la vez que se evita el daño colateral a las células y tejidos del entorno. En consecuencia, los agentes anticáncer más eficaces son aquellos que son capaces de dirigirse selectivamente a las células cancerosas mientras que dejan a las células normales relativamente no afectadas. Se ha demostrado que los lípidos-éter sintéticos son eficaces como agentes tumorales, por ejemplo, para reducir o parar la evolución del tumor, esto es, para estabilizar el "status quo" de la enfermedad, o incluso para reducir el tamaño de los tumores en los mamíferos.

Se ha publicado que la 1-O-octadecil-2-0-metil-glicero-3-fosfocolina es adecuada para el tratamiento de tipos particulares de tumores tales como los tumores cerebrales o los carcinomas de mama (véase, por ejemplo, la patente alemana DE 2619686 así como las solicitudes de patentes internacionales WO 99/59599 y WO 00/01392, respectivamente) .

Se han propuesto varios mecanismos de acción para la toxicidad de los lípidos-éter hacia las células cancerosas, que incluyen la carencia de las células de enzimas de escisión de alquilo. La incapacidad resultante para hidrolizar los lípidos-éter lleva a la acumulación intracelular de los mismos y al consiguiente daño de la organización lipídica de la membrana celular. Otros mecanismos potenciales de la acción de los lípidos-éter incluyen los efectos sobre los niveles de fosforilación de la proteína intracelular, y la interrupción del metabolismo lipídico celular. Las células normales tienen típicamente los medios para evitar o reducir los efectos potencialmente tóxicos de los lípidos-éter, mientras que las células cancerosas no los tienen.

Aunque la actividad anti-tumoral de estos lípidos-éter sintéticos ha sido probada experimentalmente en varios modelos de tumor en animales, su uso clínico se ha visto obstaculizado a menudo por los efectos citotóxicos sistémicos incluyendo la hemolisis que se observan particularmente en el tracto gastrointestinal pero también entre otros, en el pulmón, hígado o riñón. Por consiguiente, la vía de administración de dichos lípidos-éter parece ser un asunto crítico.

Actualmente, en la gran mayoría de ensayos clínicos con lípidos-éter sintéticos los compuestos se administran a los pacientes oralmente o utilizando la vía intravenosa. En este contexto, se ha encontrado que la administración intravenosa de una formulación liposomial y de una emulsión lipófila tipo aceite-en-agua, respectivamente, es ventajosa en comparación con el compuesto libre para mejorar la eficacia terapéutica a la vez que se reduce la toxicidad no específica in vivo (véase, por ejemplo, Ahmad, I. et al. (1997) Cancer Res. 57, 1915-1921 así como la solicitud de patente internacional WO 91/09590) .

Sin embargo, también es conocido en la técnica que ciertas sales de fosfolípido-éter y carbamoilo aunque presentan beneficios para un paciente como inhibidores competitivos del PAF sobre el crecimiento del tumor con inyecciones únicas o repetidas, causan efectos perjudiciales en el área de la inyección. Estos efectos perjudiciales son evidentes tales como la lisis de los glóbulos rojos, edema severo, inflamación, y necrosis en el sitio de inyección. Estos efectos adversos se llaman también efectos "detergentes". Cuando se requieren inyecciones repetidas, estos efectos perjudiciales son particularmente desventajosos ya que convierten a los sitios de administración en inadecuados y se requieren sitios nuevos. Puesto que el número de sitios adecuados en un paciente es limitado, sería muy deseable evitar dichos efectos perjudiciales asociados con la administración intravenosa de 1-O-octadecil-2-O-metilglicero-3-fosfocolina.

Bastante recientemente, se ha demostrado que para limitar los efectos secundarios sistémicos es posible también administrar lípidos-éter sistémicos oralmente junto con un vehículo líquido bebible. En la solicitud de patente internacional WO 99/59599, se describe que la 1-O-octadecil-2-O-metil-glicero-3-fosfocolina se puede administrar junto con vehículos con base de agua o leche que contienen al menos 3 % (p/p) de grasa y/o de proteína. Se intenta especular sobre que una unión eficaz de 1-O-octadecil-2-O-metil-glicero-3-fosfocolina con las proteínas y/o otros lípidos "enmascara" el lípido-éter produciendo de este modo una reducción de los efectos secundarios adversos.

Sin embargo, en 10-20 % de los pacientes tratados con dichos vehículos con base de agua o leche se han observado incompatibilidades gastrointestinales importantes (que corresponden a los grados III y IV de toxicidad según la Organización Mundial de la Salud, respectivamente) que se asocian con la pérdida de apetito, náuseas y/o vómitos, diarrea, estreñimiento o similares (véase, por ejemplo, Drings, P. et al. (1992) Onkologie 15, 375-382) .

Por lo tanto, serían deseables formas farmacéuticas alternativas que permitan también otras vías de administración. Esto tiene una particular importancia para ciertas indicaciones tales como el tratamiento del cáncer de piel, metástasis de piel/lesiones progresivas de la piel de otros tipos de cáncer (por ejemplo, cáncer de mama) o enfermedades inflamatorias y/o inmunitarias que afectan a la piel (tales como el lupus eritematoso sistémico o la poliartritis) en los que una aplicación oral o intravenosa puede que no sea la primera elección para administrar los ingredientes activos localmente o sistémicamente directamente a los sitios afectados a ser tratados, siendo evitado el tracto gastro-intestinal. En tales casos, debe estar indicado el uso terapéutico de las preparaciones farmacéuticas administrables tópicamente.

La única forma farmacéutica tópica aprobada que comprende un lípido-éter que está actualmente disponible es una solución al 6 % que comprende hexadecilfosfocolina (denominada también miltefosina, un compuesto que no tiene cadena principal de glicerol) para el tratamiento de la metástasis cutánea derivada del cáncer de mama (véase, por ejemplo, Smorenburg,... [Seguir leyendo]

1. Una forma farmacéutica que comprende un compuesto de glicerol trisustituido según la fórmula (I)

o uno de sus enantiómeros o diastereoisómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, donde X se selecciona del grupo que consiste en fosfato y sulfato; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C16-C20; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 e hidroxialquilo C1-C3; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3; R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C6; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; para uso en el tratamiento tópico de una enfermedad.

2. La forma farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la cantidad total de lípidos en la forma farmacéutica es al final 50 % (p/p) , preferiblemente es al final 25 % (p/p) , y lo más preferiblemente es al final 10 % (p/p) .

3. La forma farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que X es fosfato, R1 es - (CH2) I7-CH3, R2 es CH3, R3 es H, R4 es - (CH2) 2-, y R5 es CH3.

4. La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la cantidad total del compuesto de glicerol trisustituido es al menos 5 % (p/p) , preferiblemente al menos 10 % (p/p) , y lo más preferiblemente al menos 15 % (p/p) .

5. La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la forma farmacéutica no comprende liposomas.

6. La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la forma farmacéutica se selecciona del grupo que consiste en geles y emulsiones tipo aceite-en-agua, donde el gel es preferiblemente un hidrogel, o donde la emulsión tipo aceite-en-agua se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en cremas, lociones, y bálsamos.

7. La forma farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el hidrogel comprende uno o más polímeros formadores de gel en una cantidad total de 0, 1 % a 15 % (p/p) , donde los uno o más polímeros formadores de gel se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en derivados de celulosa, derivados de poli (ácido acrílico) , goma tragacanto, y alginato de sodio.

8. La forma farmacéutica según la reivindicación 6, en la que la emulsión aceite-en-agua comprende uno o más emulsionantes en una cantidad total de 0, 5 % a 15 % (p/p) , donde los uno o más emulsionantes se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en ésteres de sorbitán, ésteres de polioxietileno-sorbitán, y ésteres de glicerilo.

9. La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento tópico del cáncer

o de las enfermedades inmunitarias, donde el cáncer se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en cáncer de piel y cáncer de mama.

10. Un método para preparar una forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende:

(a) disolver el compuesto de glicerol trisustituido en un excipiente acuoso; y

(b) mezclar el compuesto de glicerol trisustituido disuelto con la fase acuosa de la forma farmacéutica, donde la fase acuosa de la forma farmacéutica comprende preferiblemente uno o más polímeros formadores de gel.

11. El método según la reivindicación 10, que comprende además:

(c) fundir la fase grasa de la forma farmacéutica; y

(d) añadir la fase acuosa de la forma farmacéutica a la fase grasa, donde la fase acuosa se calienta preferiblemente hasta sustancialmente la misma temperatura de la fase grasa fundida antes de mezclar dichas fases.

12. El uso de una forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento tópico del cáncer.

13. El uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de piel y cáncer de mama, donde el cáncer de piel se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, y melanoma maligno.

14. El uso de una forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un

medicamento para el tratamiento tópico de enfermedades inmunitarias, preferiblemente de enfermedades 15 autoinmunes.