Composición que comprende

- un extracto acuoso de flores de manzanilla,

siendo este extracto acuoso un aceite volátil que puede obtenerse mediante un procedimiento de extracción que comprende una destilación con vapor de agua de flores de manzanilla, y

- aceite de neguilla para el tratamiento de un estado proliferativo y/o inflamatorio.

Extracto vegetal y su uso terapéutico.

Campo de la invención Esta invención se refiere a un extracto vegetal, es decir una composición que comprende un extracto acuoso de flores de manzanilla para el tratamiento de un estado proliferativo y/o inflamatorio y al uso de dicha composición para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado proliferativo y/o inflamatorio.

La invención se refiere particularmente a una composición que comprende un extracto acuoso de flores de manzanilla para el tratamiento de un estado proliferativo y/o inflamatorio, en la que las flores de manzanilla son flores tubiformes. La invención se refiere además al uso de dicha composición, caracterizado porque el estado es cáncer, preferiblemente un glioblastoma o cáncer de pulmón o cáncer de próstata. La invención también se refiere al uso de dicha composición para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado inflamatorio, más preferiblemente enfermedad de Chron, lo más preferiblemente esclerosis múltiple.

Antecedentes de la invención

Se conocen desde hace milenios las propiedades terapéuticas de diversas plantas. Sin embargo, incluso en la actualidad, se entienden poco la naturaleza del componente o componentes eficaces y sus propiedades, incluso para aquellas plantas que se han estudiado, puesto que el desarrollo farmacéutico se centra generalmente en pequeñas moléculas que se considera que tienen propiedades relativamente predecibles y cuya síntesis puede controlarse.

Uteshev et al, Eksp. Klin. Farmakol. (Nov. Dic. de 1999) 62 (6) :52-5, describen la actividad de inmunomodulación de heteropolisacáridos obtenidos de la manzanilla alemana (Matricaria chamomilla) durante el enfriamiento mediante inmersión y al aire. Laskova y Uteshev, Antibiot. Khimioter. (1992 Jun) 37 (6) :15-8, describen la acción de inmunomodulación de heteropolisacáridos aislados de flores de manzanilla. Se administró el extracto de base acuosa por vía oral o mediante inyección intraperitoneal. Los autores no sugieren ninguna utilidad terapéutica, sino que más bien notifican que el efecto estimulante depende del régimen de dosificación y, principalmente, de la manera y el grado de enfriamiento de las ratas sometidas a prueba.

El documento WO2005/070440 se refiere al uso de una fórmula herbal para el tratamiento del asma alérgica o el asma bronquial crónica, comprende cantidades específicas flores de manzanilla secadas y molidas, frutos de anís, semillas negras, etc. administrados como infusión de té.

El documento WO03/101479 describe las propiedades terapéuticas valiosas de una composición que comprende varios componentes, normalmente administrados juntos mediante inyección intramuscular. La composición que se usó comprendía un extracto de manzanilla, aunque no se le atribuyó ninguna actividad terapéutica al mismo; más bien, se describe como un anti-irritante cuya presencia puede aliviar el efecto desagradable de la inyección en sí misma.

El documento WO2007/057651 da a conocer un procedimiento para la eliminación de endotoxinas de la manzanilla.

El documento WO 03/033007 describe la preparación de extractos etanólicos acuosos de flores de manzanilla poniendo en contacto flores de manzanilla con dicho disolvente, empapándolas y separando la fase líquida tras un determinado periodo de tiempo. En la siguiente etapa, se evapora el extracto líquido obtenido para eliminar los disolventes de extracción, y se obtiene una mezcla de materias extractivas. Debido a la evaporación, que es una destilación con vapor a una presión reducida, el extracto obtenido está libre o esencialmente libre de aceites esenciales. Los aceites esenciales son volátiles y desaparecen por tanto.

El documento WO 2007/057651 enseña la preparación de infusiones acuosas de manzanilla de cabezuelas florales de manzanilla poniendo en contacto el material vegetal con agua, calentando, enfriando, sometiendo a filtración en capa profunda y filtración estéril (a través de una membrana de 0, 22 um) . Durante este procedimiento, se eliminan las trazas de aceites volátiles obtenidos mediante dicho procedimiento de extracción ya que el aceite volátil es insoluble en agua a la temperatura usada (de 30º C a 40º C) y forma pequeñas gotas lipídicas que no pasan por los tamaños de poro usados en el procedimiento de preparación así como el procedimiento de purificación posterior (eliminación de endotoxinas) .

El documento US 6 300 370 B1 da a conocer un procedimiento para la producción de aceite de manzanilla que tiene un alto contenido en espiroéteres cis y trans, caracterizado por una destilación con vapor o una destilación acuosa de manzanilla fresca o un residuo de extracción de manzanilla. Dichos espiroéteres tienen propiedades antiinflamatorias y espasmolíticas.

Hajhashemi V. et al., "Black Cumin Seed Essential Oil, as a Potent Analgesic and Anti-inflammator y Drug", Phytotherapy Research, 18, (2004) 195-199, describen propiedades analgésicas y antiinflamatorias del aceite esencial destilado con vapor de semilla de neguilla.

El Mohamed et al., "Downregulation of leukotriene biosynthesis by thymoquinone attenuates airway inflammation in a mouse model of allergic asthma", Biochimica et Biophysica Acta, Vol. 1760, nº 7, (2006) 1088-1095, describen el efecto antiinflamatorio de timoquinona, el principio activo en el aceite volátil de semillas de Nigella sativa, una biosíntesis de leucotrienos en un modelo de ratón de asma alérgica.

Sumario de la invención

Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que un extracto de manzanilla, obtenido de las cabezuelas florales, preferiblemente obtenido mediante destilación con vapor, tiene propiedades terapéuticas valiosas. Se sabe que tales extractos acuosos consisten en los componentes volátiles de las cabezuelas florales de manzanilla y se describen en la Farmacopea Europea (Matricariae Aetheroleum Farm. Eur. 5, corregida .5.1) .

En particular, se ha descubierto que dichos extractos pueden reducir la síntesis de ADN en células cancerosas humanas e inhibir la producción de leucotrienos e IL-6 (interleucina 6) . Más sorprendentemente, se ha descubierto que la inhibición de la síntesis de leucotrienos del aceite volátil se potencia sinérgicamente en presencia del aceite de semillas de neguilla (Nigella sativa) .

Especialmente, se encontró que eran sensibles las células cancerosas que se sabe que producen interleucina 6 como factor de crecimiento por sí mismas y las células cancerosas que se sabe que producen leucotrienos por sí mismas. Puede deducirse que el aceite volátil de manzanilla solo y una combinación con aceite de semillas de neguilla tienen propiedades antiinflamatorias y anticancerígenas inesperadas a fecha de hoy, por ejemplo en el tratamiento de la inflamación, inmunopatía y cáncer.

Por consiguiente, la invención se refiere a (1) una composición que comprende un extracto acuoso de flores de manzanilla, siendo este extracto acuoso un aceite volátil que puede obtenerse mediante un procedimiento de extracción que comprende una destilación con vapor de agua de flores de manzanilla, y - aceite de neguilla para el tratamiento de un estado proliferativo y/o inflamatorio;

(2) la composición según (1) , en la que la destilación con vapor de agua de flores de manzanilla se lleva a cabo a presión reducida;

(3) la composición según (1) o (2) , en la que las flores de manzanilla son flores tubiformes;

(4) la composición según (2) o (3) , en la que la destilación con vapor se realiza bajo atmósfera de nitrógeno y el procedimiento comprende además las etapas de

(i) poner en contacto la composición con una povidona reticulada que forma un complejo con cumarinas;

(ii) eliminar el complejo de povidona reticulada y cumarina formado en la etapa (i) ;

(iii) eliminar los residuos de agua poniendo en contacto la composición obtenida de la etapa (ii) con sulfato de sodio anhidro; y

(iv) separar el sulfato de sodio de la composición obtenida en la etapa (iii) ;

(5) la composición según (4) , en la que aceite de neguilla es un aceite de neguilla purificado que puede obtenerse mediante un procedimiento de purificación que comprende las etapas de

(i) poner en contacto aceite de neguilla con una povidona reticulada que forma un complejo con compuestos fenólicos;

(ii) eliminar el complejo de crospovidona y compuestos fenólicos formado en la etapa (i) ;

(iii) eliminar los residuos de agua poniendo en contacto... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende

- un extracto acuoso de flores de manzanilla, siendo este extracto acuoso un aceite volátil que puede obtenerse mediante un procedimiento de extracción que comprende una destilación con vapor de agua de flores de manzanilla, y

- aceite de neguilla para el tratamiento de un estado proliferativo y/o inflamatorio.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que las flores de manzanilla son flores tubiformes.

3. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 2, en la que la destilación con vapor de agua se lleva a cabo a presión reducida.

4. Composición según la reivindicación 3, en la que la destilación con vapor se realiza bajo una atmósfera de nitrógeno y el procedimiento comprende además las etapas de

(i) poner en contacto la composición con una povidona reticulada que forma un complejo con cumarinas;

(ii) eliminar el complejo obtenido en la etapa (i) ; y

(iii) eliminar el agua poniendo en contacto la composición obtenida de la etapa (ii) con sulfato de sodio anhidro; y

(iv) separar el sulfato de sodio de la composición obtenida en la etapa (iii) .

5. Composición según la reivindicación 4, que está sustancialmente libre de agua, preferiblemente que contiene menos del 0, 1% p/p de agua, lo más preferiblemente menos del 0, 01% p/p de agua.

6. Composición según la reivindicación 5, que está sustancialmente libre de cumarinas, preferiblemente que contiene menos del 0, 01% p/p, lo más preferiblemente menos del 0, 005% p/p de cumarinas, calculado como 7-hidroxicumarina.

7. Composición según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, que contiene camazuleno en una cantidad del 5-15% p/p, más preferiblemente del 15-25% p/p, lo más preferiblemente de.

2. 30% p/p.

8. Composición según la reivindicación 1, en la que el aceite de neguilla es un aceite de neguilla purificado que puede obtenerse mediante un procedimiento de purificación que comprende las etapas de

(i) poner en contacto aceite de neguilla con una povidona reticulada que forma un complejo con compuestos fenólicos;

(ii) eliminar el complejo obtenido en la etapa (i) ; y

(iii) eliminar el agua poniendo en contacto el aceite de neguilla obtenido de la etapa (ii) con sulfato de sodio anhidro; y

(iv) separar el sulfato de sodio del aceite de neguilla obtenido en la etapa (iii) .

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, pudiéndose obtener la composición mediante ultrafiltración, preferiblemente usando un filtro que tiene un tamaño de poro de desde 0, 001 hasta 0, 02 !m, más preferiblemente de desde 0, 001 hasta 0, 01 !m.

10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que está libre o esencialmente libre de endotoxinas, preferiblemente que contiene endotoxinas en una cantidad de 100 UE/ml (unidades de endotoxina por ml según Farm. Eur.) o menos, más preferiblemente 50 UE/ml o menos, aún más preferiblemente 10 UE/ml o menos.

11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que no contiene ningún material que tiene un peso molecular superior a 10.000, más preferiblemente ningún material que tiene un peso molecular superior a 1.000.

12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que está libre o esencialmente libre de compuestos seleccionados del grupo que consiste en cumarinas, flavonoides, siendo otros compuestos fenólicos impurezas típicas de manzanilla y/o neguilla, y agua residual.

13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende adicionalmente palmitato de

ascorbilo y/o acetilcisteína.

14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende adicionalmente al menos un adyuvante farmacéutico, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en agentes farmacéuticos y excipientes farmacéuticos.

15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que el tratamiento es mediante inyección o inhalación de la composición.

16. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que el estado es un estado inflamatorio, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Chron y esclerosis múltiple.

17. Composición según la reivindicación 1 a 15, en la que el estado es cáncer, preferiblemente seleccionado 10 del grupo que consiste en glioblastoma, cáncer de pulmón y cáncer de próstata.

18. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que el estado inflamatorio está causado por autoinmunopatía, preferiblemente desencadenado por interleucina 6, más preferiblemente desencadenado por leucotrienos, lo más preferiblemente dependiente de la presencia de interleucina 6 y/o leucotrienos.

19. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y 17, en la que el estado está causado por un trastorno proliferativo, preferiblemente desencadenado por interleucina 6, más preferiblemente desencadenado por leucotrienos, lo más preferiblemente dependiente de la presencia de interleucina 6 y/o leucotrienos.

20. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la fabricación de un 20 medicamento para el tratamiento de un estado proliferativo y/o inflamatorio.

21. Uso según la reivindicación 20, en el que el tratamiento es según la reivindicación 15.

22. Uso según la reivindicación 20 ó 21, en el que el estado es según cualquiera de las reivindicaciones 16 a

19.