Epítopo/péptido reconocido por LTC específico para Ep-CAM con restricción por ALH-A2402 y su utilización.
Péptido de cualquiera de (1) o (2):
(1) un péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos representada por SEC.
ID. nº 1,
(2) un péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos representada por SEC. ID. nº 2.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2005/000587.
Solicitante: AICHI PREFECTURE.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 1-2, 3-CHOME, SANNOMARU, NAKA-KU NAGOYA-SHI, AICHI460- 850 JAPON.
Inventor/es: KUZUSHIMA,KIYOTAKA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/04 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen hasta 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados (gastrinas A61K 38/16, somatostatinas A61K 38/31, melanotropinas A61K 38/34).
- C07K14/74 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).
- C07K7/06 C07K […] › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › con 5 a 11 aminoácidos.
PDF original: ES-2390967_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Epítopo/péptido reconocido por LTC específico para Ep-CAM con restricción por ALH-A2402 y su utilización
Campo técnico
La presente invención se refiere a péptidos epítopos reconocidos por linfocitos T citotóxicos con restricción por ALH-A2402, células presentadoras de antígeno y a complejos de antígeno de histocompatibilidad mayor; a vacunas contra el cáncer o inductores de linfocitos T citotóxicos que comprenden estos como principio activo; a
medicamentos de inmunoterapia pasiva para los cánceres epiteliales que comprenden como principio activo un inductor de linfocitos T citotóxicos; a tratamientos del cáncer o a los métodos de mejora que utilizan éstos; y métodos de cuantificación de linfocitos T citotóxicos con restricción por ALH-A2402 específicos para cánceres.
Antecedentes de la técnica
Los linfocitos T citotóxicos (a los que en adelante se hace referencia como "LTC") son considerados un factor importante para contrarrestar los cánceres.
Puede observarse la infiltración de los LTC que presentan citotoxicidad contra las células tumorales en las zonas
tumorales de un paciente con cáncer. Un antígeno tumoral, que es una molécula dirigida por dichos LTC específicos de tumor, se divide en una célula en péptidos (péptidos epitópicos tumorales) que comprenden 8 a 11 aminoácidos, se une a un antígeno leucocitario humano (en adelante, mencionado como "ALH") que es un antígeno de histocompatibilidad mayor y se presenta a continuación en la superficie de una célula tumoral. Los LTC reconocen complejos que comprenden el ALH y el péptido antigénico tumoral y atacan las células tumorales. Los LTC de este
modo reconocen las células tumorales por la restricción de LAH del antígeno tumoral.
Los ALH son antígenos de la membrana celular expresados en casi todas las células y se clasifican en general en antígenos de clase I y antígenos de clase II. Los ALH reconocidos junto con los péptidos epítopos por los LTC se clasifican como antígenos de clase I. Los antígenos de clase I ALH se clasifican en ALH-A, ALH-B, ALH-C, etc. y sus 30 genes tienen subtipos. Por ejemplo, ALH-A es polimorfo y tiene los subtipos A1, A2, A24, A26, etc.. Los ALH de cada ser humano no son por lo tanto siempre idénticos y los LTC pueden incluso reconocer estos subtipos de ALH al reconocer un complejo de un antígeno ALH de clase I y un péptido epítopo tumoral. Además, los péptidos epítopos capaces de unirse a antígenos se sabe que tienen un motivo de secuencia peptídica (secuencia estampada) capaz de unirse a uno de cada tipo de ALH. Por consiguiente, para la inducción y/o activación de los LTC, es esencial
seleccionar péptidos que comprenden el motivo capaz de unirse a diferentes tipos de ALH para cada pacientes.
La Ep-CAM es una molécula muy expresada en la superficie de las células de cáncer de origen epitelial y actúa como intermediario para la adhesión célula a célula independiente de calcio. La Ep-CAM también es conocida como EGP-2, 17-1A, GA733-2, o KSA. La Ep-CAM se expresa mucho en muchos tumores derivados de diversos orígenes
histológicos tales como el intestino grueso, los pulmones, la cabeza y el cuello, las glándulas mamarias, etc. y su expresión es regional en las células epiteliales normales. Además, puesto que la evolución del tumor y el nivel de expresión de Ep-CAM se correlacionan, la detección de la expresión de Ep-CAM es útil como marcador para el diagnóstico de metástasis tumoral mínimamente presente y en la predicción del pronóstico del paciente.
45 La Ep-CAM se expresa ampliamente en las células cancerosas que se originan a partir de células epiteliales, pero se expresa localmente en las células normales. Dado esto, Ep-CAM es un objetivo importante en inmunoterapias y terapias génicas con anticuerpos monoclonales.
Por ejemplo, se ha informado de que la administración de un anticuerpo monoclonal murino específico para Ep-CAM
50 (denominado 17-1A) a pacientes cuyos tumores se habían extirpado quirúrgicamente era eficaz en la profilaxis de metástasis a distancia y que 7 años consecutivos de administración fueron eficaces para mejorar los índices de supervivencia. También se ha informado de que anticuerpos monoclonales específicos para Ep-CAM denominados 17-1A son eficaces en la reducción del índice de mortalidad y en la recaída tumoral cuando se utiliza para el tratamiento de pacientes con cánceres del intestino grueso.
55 Además, algunos informes recientes describen el hecho que presenta la posibilidad de tratamientos contra el cáncer utilizando LTC dirigidos a Ep-CAM con restricción por ALH.
Por ejemplo, en el documento de patente 1 se publica que los LTC específicos para Ep-CAM con restricción por
60 ALH-A0201 destruyen las células epiteliales tumorales, pero no afectan a las células normales. El documento de Patente 1 describe un péptido que consiste en la secuencia YQLDPKFITSI representada por SEC. ID. nº 12 como péptido epítopo 174-184 de Ep-CAM reconocido por los LTC con restricción por ALH-A0201 .
La respuesta de los linfocitos T a Ep-CAM se observa también en pacientes de cáncer colon y de intestino grueso 65 que no reciben inmunoterapia. Además, cuando pacientes con cáncer de intestino grueso se inmunizan con virus de
la viruela del canario recombinante que expresa Ep-CAM, la respuesta de LTC específico anti Ep-CAM se deriva sin producir respuesta autoinmunitaria.
Entre los tipos de ALH-A en antígenos ALH de clase I, ALH -A24 se expresa la mayoría de las veces entre los japoneses. Por consiguiente, los péptidos epítopos Ep-CAM con restricción por ALH-A24 son vacunas contra el cáncer supuestamente deseables. Se han publicado como tales, por ejemplo, los péptidos epítopos siguientes.
El documento de patente 2 da a conocer 5 tipos de péptidos epitópicos, que constan de la secuencia de aminoácidos que contiene 9 restos de aminoácidos, derivados de proteínas de antígeno tumoral SART-2 como péptido epítopo de LTC con restricción por ALH- A2402.
El documento de patente 3 da a conocer 6 tipos de péptidos epitópicos, que constan de la secuencia de aminoácidos que contiene 8 a 11 restos de aminoácidos, derivados de proteínas de antígeno tumoral 4-ART como péptido epítopo de LTC con restricción por ALH-A240.
El documento de patente 4 da a conocer 7 tipos de péptidos epitópicos, que constan de la secuencia de aminoácidos que contiene 8 a 11 restos de aminoácidos, procedentes de proteínas p561uk (proteínas de antígeno tumorales codificadas por el gen luk) anormalmente expresadas en células de cáncer de intestino grueso y células pequeñas de cáncer de pulmón como péptido epítopo de LTC con restricción por ALH-A2402 obtenido de una estirpe celular creada de un paciente de cáncer de esófago.
El documento de Patente 5 da a conocer 4 tipos de péptidos derivados de PI-9, que constan de la secuencia de aminoácidos que contiene 9 a 10 aminoácidos, obtenidos del banco de ADNc derivado de la estirpe de células tumorales KE4 como péptido epítopo de LTC con restricción por ALH-A2402 obtenido de una estirpe celular creada de un paciente de cáncer de esófago.
El documento de patente 6 da a conocer 17 tipos de péptidos epitópicos, que consta de la secuencia de aminoácidos que contiene 9 a 10 aminoácidos, de péptidos derivados de PI-9 obtenidos del banco de 11 a 18 ADNc de la estirpe de células de adenocarcinoma pulmonar como péptido epítopo de LTC con restricción por ALH-A2402 obtenido de una estirpe celular creada de un paciente de cáncer de pulmón.
El documento de patente 7 da a conocer un péptido epítopo que consta de 9 a 10 restos de aminoácidos, tiene un motivo capaz de unirse a ALH-A24.1 (ALH-A2402) y tiene un primer resto conservado de Y, F o W hacia el terminal N y un segundo resto conservado de F, I, W o M hacia el terminal C, en el que los primer y segundo restos conservados están separados por 6 a 7 restos.
Como se ejemplificó anteriormente, se han identificado varios epítopos de LTC con restricción por ALH-A2402 entre los antígenos relacionados con el tumor, sin embargo la expresión de antígenos tumorales varía dependiendo de los orígenes histológicos, de cada paciente de cáncer y de la lesión de cada... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Péptido de cualquiera de (1) o (2) :
(1) un péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos representada por SEC. ID. nº 1,
(2) un péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos representada por SEC. ID. nº 2.
2. Vacuna contra el cáncer que comprende el péptido según la reivindicación 1 como principio activo.
3. Vacuna contra el cáncer según la reivindicación 2, en el que el cáncer es un cáncer epitelial.
4. Vacuna contra el cáncer según la reivindicación 2 o 3, en la que el cáncer se selecciona de entre el grupo constituido por cánceres del intestino grueso, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres gástricos, cánceres bucales, cánceres pancreáticos, cánceres de esófago, cánceres nasofaríngeos, cánceres de útero, cánceres de próstata y los cánceres de vesícula biliar.
5. Inductor de linfocitos T citotóxicos que comprende el péptido según la reivindicación 1 como principio activo.
6. Inductor de linfocitos T citotóxicos según la reivindicación 5, para su utilización en el tratamiento del cáncer en un ser humano que presenta HLA-A2402 como antígeno leucocitario.
7. Polinucleótido de cualquiera de (5) a (6) a continuación:
(5) un polinucleótido que consiste en la secuencia de bases representada por SEC. ID. nº 10
(6) un polinucleótido que consiste en la secuencia de bases representada por SEC. ID. nº 11.
8. Medicamento para terapia génica destinado a su utilización en el tratamiento de un cáncer epitelial que comprende el polinucleótido según la reivindicación 7 como principio activo.
9. Vector recombinante que comprende el polinucleótido según la reivindicación 7.
10. Transformante en el que se introduce el vector recombinante según la reivindicación 9.
11. Procedimiento para producir el péptido según la reivindicación 1, que comprende las etapas que consisten en cultivar el transformante según la reivindicación 10 y recoger el péptido según la reivindicación 1 del cultivo.
12. Célula presentadora de antígeno obtenida in vitro pulsando con el péptido según la reivindicación 1.
13. Vacuna contra el cáncer que comprende la célula presentadora de antígeno según la reivindicación 12 como principio activo.
14. Vacuna contra el cáncer según la reivindicación 13, en la que el cáncer es un cáncer epitelial.
15. Vacuna contra el cáncer según la reivindicación 13 o 14, en la que el cáncer se selecciona de entre el grupo constituido por cánceres del intestino grueso, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres gástricos, cánceres bucales, cánceres pancreáticos, cánceres de esófago, cánceres nasofaríngeos, cánceres de útero, cánceres de próstata y los cánceres de vesícula biliar.
16. Inductor de linfocitos T citotóxicos que comprende la célula presentadora de antígeno según la reivindicación 12 como principio activo.
17. Inductor de linfocitos T citotóxicos según la reivindicación 16 para su utilización en el tratamiento de cáncer en un ser humano que presenta HLA-A2402 como antígeno leucocitario.
18. Complejo de antígeno de histocompatibilidad mayor que comprende un antígeno de histocompatibilidad mayor y el péptido según la reivindicación 1 o el péptido epítopo del antígeno tumoral presente en la célula presentadora de antígeno según la reivindicación 12.
19. Complejo de antígeno de histocompatibilidad mayor según la reivindicación 18 que comprende una molécula de HLA-A2402, una microglobulina 2 y el péptido según la reivindicación 1 o el péptido epítopo del antígeno tumoral presente en la célula presentadora de antígeno según la reivindicación 12.
20. Vacuna contra el cáncer que comprende el complejo de antígeno de histocompatibilidad mayor según la reivindicación 18 o 19 como principio activo.
21. Vacuna contra el cáncer según la reivindicación 20, en la que el cáncer es un cáncer epitelial.
22. Vacuna contra el cáncer según la reivindicación 20 o 21, en la que el cáncer se selecciona de entre el grupo constituido por cánceres del intestino grueso, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres gástricos, cánceres bucales, cánceres pancreáticos, cánceres de esófago, cánceres nasofaríngeos, cánceres de útero, cánceres de próstata y los cánceres de vesícula biliar.
23. Inductor de linfocitos T citotóxicos que comprende el complejo de antígeno de histocompatibilidad mayor según la reivindicación 18 o 19 como principio activo.
24. Inductor de linfocitos T citotóxicos según la reivindicación 23 para su utilización en el tratamiento del cáncer en un ser humano que presenta HLA-A2402 como antígeno leucocitario.
25. Tetrámero de complejo de antígeno de histocompatibilidad mayor que comprende un antígeno de histocompatibilidad mayor y el péptido según la reivindicación 1 o el péptido epítopo del antígeno tumoral presente en la célula presentadora de antígeno según la reivindicación 12.
26. Linfocito T citotóxico que se obtiene in vitro por estimulación de linfocitos de la sangre periférica utilizando uno o más de (a) a (d) siguientes:
(a) el péptido según la reivindicación 1
(b) la célula presentadora de antígeno según la reivindicación 12
(c) el complejo antigénico de histocompatibilidad mayor según la reivindicación 18 o 19
(d) el tetrámero de complejo del antígeno de histocompatibilidad mayor según la reivindicación 25.
27. Linfocito T citotóxico según la reivindicación 26 que se obtiene mediante las etapas de formación de un complejo entre un complejo de antígeno de histocompatibilidad mayor y/o un tetrámero del mismo y un linfocito T citotóxico mediante la estimulación de linfocitos de la sangre periférica utilizando uno o más de (a) a (d) definidos en la reivindicación 26 y aislamiento del linfocito T citotóxico del complejo.
28. Medicamento de inmunoterapia pasiva que comprende el linfocito T citotóxico según la reivindicación 26 o 27 como principio activo.
29. Medicamento de inmunoterapia pasiva según la reivindicación 28, en el que el cáncer es un cáncer epitelial.
30. Medicamento de inmunoterapia pasiva según la reivindicación 28 o 29, en el que el cáncer se selecciona de entre el grupo constituido por cánceres de intestino grueso, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres gástricos, cánceres bucales, cánceres pancreáticos, cánceres de esófago, cáncer nasofaríngeo, cánceres de útero, cánceres de próstata y los cánceres de vesícula biliar.
31. Medicamento de inmunoterapia pasiva según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, para su utilización en el tratamiento del cáncer en un ser humano que presenta HLA-A2402 como antígeno leucocitario.
32. Método in vitro de cuantificación de linfocitos T citotóxicos con restricción por HLA-A2402 en la sangre periférica, que comprende las etapas que consisten en preparar uno o más de los siguientes (a) a (d) actuando sobre la sangre periférica:
(a) el péptido según la reivindicación 1
(b) la célula presentadora de antígeno según la reivindicación 12
(c) el complejo de antígeno de histocompatibilidad mayor según la reivindicación 18 o 19
(d) el tetrámero de complejo de antígeno de histocompatibilidad mayor según la reivindicación 25, y cuantificar los linfocitos T citotóxicos en la sangre periférica o la citocina producida por dichos linfocitos citotóxicos.
33. Utilización de uno o más de los siguientes (a) a (d) :
(a) el péptido según la reivindicación 1
(b) la célula presentadora de antígeno según la reivindicación 12
(c) el complejo de antígeno de histocompatibilidad mayor según la reivindicación 18 o 19
(d) el tetrámero de complejo de antígeno de histocompatibilidad mayor según la reivindicación 25
para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la mejora del cáncer.
34. Utilización de una fracción de célula mononuclear de la sangre periférica de un paciente humano que presenta
HLA-A2402 como antígeno leucocitario, en la que las células se han cultivado con uno o más de los siguientes (a) a 10 (d)
(a) el péptido según la reivindicación 1
(b) la célula presentadora de antígeno según la reivindicación 12 15
(c) el complejo de antígeno de histocompatibilidad mayor según la reivindicación 18 o 19
(d) el tetrámero de complejo de antígeno de histocompatibilidad mayor según la reivindicación 25, 20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la mejora del cáncer.
35. Utilización de uno o más de los (a) a (d) siguientes
(a) el péptido según la reivindicación 1 o 25
(b) la célula presentadora de antígeno según la reivindicación 12
(c) el complejo de antígeno de histocompatibilidad mayor según la reivindicación 18 o 19
(d) el tetrámero de complejo de antígeno de histocompatibilidad mayor según la reivindicación 25, para la preparación de un medicamento para inducir linfocitos T citotóxicos.
36. Utilización de un linfocito T citotóxico según la reivindicación 26 o 27 para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento o a la mejora del cáncer en un ser humano que presenta HLA-A2402 como antígeno leucocitario.
37. Tetrámero de complejo de antígeno de histocompatibilidad mayor según la reivindicación 18, en el que el tetrámero es un complejo que comprende una molécula de HLA-A2402, una microglobulina 2 y el péptido según la
reivindicación 1 o el péptido epítopo del antígeno tumoral presente en la célula presentadora de antígeno según la reivindicación 12.
38. Vacuna contra el cáncer que comprende el tetrámero de complejo de antígeno de histocompatibilidad según la
reivindicación 37 como principio activo. 45
39. Vacuna contra el cáncer según la reivindicación 38, en la que el cáncer es un cáncer epitelial.
40. Vacuna contra el cáncer según la reivindicación 38 o 39, en la que el cáncer se selecciona de entre el grupo constituido por cánceres de intestino grueso, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres gástricos, cánceres
50 bucales, cánceres pancreáticos, cánceres de esófago, cánceres nasofaríngeos, cánceres de útero, cánceres de próstata y cánceres de vesícula biliar.
41. Inductor de linfocitos T citotóxicos que comprende el tetrámero de complejo de antígeno de histocompatibilidad
mayor según la reivindicación 37. 55
42. Inductor de linfocitos T citotóxicos según la reivindicación 41 para su utilización en el tratamiento de un ser humano que presenta HLA-A2402 como antígeno leucocitario.
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