Un procedimiento in Vitro de diagnóstico de la enfermedad cardiovascular (ECV) en un sujeto que tiene uno o ambos de (i) índice de masa corporal (IMC) superior o igual a 25,

o (ii) alteración de la función renal, comprendiendo el procedimiento:

uno o los dos de:

(A) determinar el IMC del sujeto y, si el IMC del sujeto es igual o superior a 25, seleccionar al sujeto; o

(B) evaluar la función renal del sujeto y, si el sujeto tiene alteración de la función renal, seleccionar al sujeto; y

determinar los niveles del péptido natriurético de tipo B (BNP), dímero D y del receptor de interleucina 1 de tipo 1 (ST2) en una muestra biológica del sujeto;

en el que el nivel de BNP, el nivel de dímero D y el nivel de ST2 indica si el sujeto tiene ECV.

Diagnóstico de enfermedades cardiovasculares Campo de la invención La presente invención se refiere a procedimientos para la detección de insuficiencia cardíaca y embolia pulmonar en individuos con un índice de masa corporal (IMC) alto y en aquéllos con alteración de la función renal.

Antecedentes

Se ha demostrado que los niveles de péptidos natriuréticos, como el péptido natriurético de tipo B (BNP) y BNP Nterminal-pro (NT-proBNP) son diagnósticos de enfermedades cardiovasculares (Clerico y Erndin, Clin. Chem. 50:3350 (2004) ) . No obstante, se sabe y acepta en el campo que algunos sujetos presentan niveles de péptido natriurético menores de lo esperado con respecto a un sujeto "normal" para el mismo nivel de enfermedad. El mecanismo exacto de este fenómeno no se sabe. Estos sujetos incluyen personas con alteración de la función renal (Anwaruddin y col., J. Am. Coll. Cardiol. 47 (1) :91-7 (2006) ; MeCullough y col., Am. J. Kidney Dis. 41 (3) :571 -9 (2003) ) , y personas con sobrepeso (índice de masa corporal (IMC) de 25-29) u obesos (IMC º 30) (Krauser y col., Am. Heart J. 149 (14) :74450 (2005) ; McCord y col., Arch. Intern. Med. 164 (20) ; 2247-52 (2004) ) .

Sumario

La presente invención se basa, al menos en parte, en el sorprendente descubrimiento de que, al contrario que los péptidos natriuréticos (PN) , el biomarcador T2 (también conocido como receptor de interleucina 1 de tipo 1 (IL1RL1) ) no se ve afectado por el índice de masa corporal alto ni por la alteración de la función renal y, por tanto, proporciona un mejor pronóstico e información diagnóstica que los NP en sujetos con un (IMC) alto o alteración de la función renal. Por tanto, los procedimientos descritos en el presente documento incluyen determinar si un sujeto tiene un IMC alto y/o insuficiencia renal y si el sujeto tiene una o ambas afecciones, seleccionar el sujeto y determinar los niveles de IL1LR1 y, opcionalmente, del BNP y/o dímero D en el sujeto. Estos procedimientos se pueden usar para diagnosticar enfermedades cardiovasculares (ECV) , por ejemplo síndrome coronario agudo (SCA) , insuficiencia cardíaca (IC) y embolia pulmonar (EP) en el sujeto, por ejemplo en sujetos con disnea.

En algunas realizaciones, los procedimientos incluyen determinar los niveles de IL-33 además de determinar los niveles de ST2.

En un aspecto, la invención proporciona procedimientos para diagnosticar enfermedades cardiovasculares (ECV) , por ejemplo síndrome coronario agudo (SCA) , insuficiencia cardíaca (IC) o embolia pulmonar (EP) en un sujeto que tiene un índice de masa corporal (IMC) superior o igual a 25. Los procedimientos incluyen determinar el IMC del sujeto y si el IMC del sujeto es igual o superior a 25, seleccionar el sujeto y determinar los niveles de ST2 y los niveles tanto del BNP como del dímero D, en la sangre, plasma o suero del sujeto. La relación entre los niveles de ST2 y un nivel de referencia de ST2, por ejemplo un nivel de referencia que representa un nivel de sfST2 en un sujeto que no tiene ECV indica si el sujeto tiene ECV. En algunas realizaciones, si los niveles de BNP del sujeto son inferiores a 500 pg/ml, por ejemplo 100-500 pg/ml, y los niveles del dímero D son inferiores a 500 !g/l, la relación entre el nivel de ST2 y un nivel de referencia de ST2, por ejemplo un nivel de referencia que representa un nivel de ST2 en un sujeto que no tiene IC, indica si el sujeto tiene IC. En algunas realizaciones, si el nivel de BN del sujeto es inferior a 100 !g/l y el dímero D es 500-4000 !g/l, la relación entre el nivel de ST2 y un nivel de referencia de ST2, por ejemplo nivel de referencia que representa un nivel de ST2 en un sujeto que no tiene EP, indica si el sujeto tiene EP.

En un aspecto, la invención proporciona procedimientos para diagnosticar enfermedad cardiovascular (ECV) , por ejemplo síndrome coronario agudo (SCA) , insuficiencia cardíaca (IC) y embolia pulmonar (EP) en un sujeto que tiene alteración de la función renal. Los procedimientos incluyen evaluar la función renal del sujeto y si el sujeto tiene alteración de la función renal, seleccionar el sujeto y determinar un nivel de ST2 y, opcionalmente, un nivel de BNP y/o del dímero D, en la sangre, plasma o suero del sujeto. La relación entre el nivel de ST2 y un nivel de referencia de ST2, por ejemplo un nivel de referencia que representa un nivel de ST2 en un sujeto que no tiene ECV, indica si el sujeto tiene ECV. En algunas realizaciones, si el nivel de BNP del sujeto es inferior a 500 pg/ml, por ejemplo 100500 pg/ml, y el nivel del dímero D es inferior a 500 !g/l, la relación entre el nivel de ST2 y un nivel de referencia de ST2, por ejemplo nivel de referencia que representa un nivel de ST2 en un sujeto que no tiene IC, indica si el sujeto tiene IC. En algunas realizaciones, el nivel de BNP es inferior a 100 pg/ml y el nivel de dímero D es 500-4000 !g/ml, la relación entre el nivel de ST2 y un nivel de referencia de ST2, por ejemplo un nivel de referencia que representa un nivel de ST2 en un sujeto que no tiene EP, indica si el sujeto tiene EP.

En alguna realización, el nivel de referencia representa un nivel en un sujeto que no tiene ECV, por ejemplo no tiene SCA. IC y/o EP. En algunas realizaciones, por ejemplo en las que el nivel de biomarcador de ST2 se mide usando un inmunoensayo, por ejemplo un ensayo de inmunosorción ligado a enzimas (ELISA) , por ejemplo como se ha descrito en el Ejemplo 1, el nivel de referencia es de aproximadamente 0, 2 a 0, 3 ng/ml, por ejemplo el nivel puede ser de 0, 20, 0, 23, 0, 25, 0, 27 o 0, 29 ng/ml de suero y los valores superiores al nivel indican la presencia de ECV, por ejemplo SAC, IC y/o EP. Si se emplea una técnica analítica distinta del ELISA descrito en el ejemplo 1, el nivel de referencia de ST2 puede ser diferente del descrito en el presente documento. No obstante, los números específicos citados en el presente documento se interpretarán como equivalentes a los correspondientes números generados usando otras técnicas analíticas.

En general, determinar un nivel de ST2, BNP y/o dímero D en un sujeto incluye obtener una muestra biológica del sujeto, poner en contacto composiciones de unión con la muestra, las composiciones de unión se unen específicamente a ST2. BNP y dímero D, y medir o determinar la unión específica de la composición de unión a la muestra. Las composiciones de unión pueden ser, por ejemplo, anticuerpos que se unen específicamente a polipéptidos de ST2, BNP y el dímero D (p. ej., un Ac anti-ST2, un Ac anti-BNP y un Ac anti-Dímero D) o sondas oligonucleotídicas que se unen específicamente a polinucleótidos de ST2, BNP y dímero D (p. ej., una sonda específica de ST2, una sonda específica de BNP y una sonda específica de dímero D) .

Los procedimientos también pueden incluir determinar los niveles de uno o más biomarcadores adicionales, por ejemplo NT-proANP, proANP, ANP, troponina, CRP, creatinina, nitrógeno ureico en sangre (BUN) , enzimas de la función hepática, albúmina y endotoxina bacteriana.

En algunas realizaciones, determinar si el sujeto tiene alteración de la función renal incluye determinar la tasa de filtración glomerular (TFG) y/o los niveles de creatinina en suero. El sujeto tiene alteración leve, moderada o grave de la función renal si tienen una TGF o un nivel de creatinina en suero en la Tabla 1:

Tabla 1

En el presente documento también se proporcionan kits para diagnóstico de enfermedad cardiovascular (ECV) , que incluyen tres anticuerpos diferentes que se unen específicamente a polipéptidos de ST2, BNP y dímero D, respectivamente, o a tres sondas de ácido nucleico diferentes que se unen específicamente a los ácidos nucleicos que codifican ST-2, BNP y dímero D, respectivamente, e instrucciones de uso en un procedimiento descrito en el presente documento.

"Regulado por incremento", como se usa en el presente documento, se refiere a un incremento de la expresión de un gen y/o su polipéptido codificado. "Incremento de la expresión" se refiere a incrementar (es decir, hasta un nivel detectable) la replicación, transcripción y/o traducción de IL-33, ya que la regulación por incremento de cualquiera de estos procedimientos tiene un incremento de la concentración/cantidad del polipéptido codificado por el gen. Por el contrario, "regulación por disminución" o "expresión disminuida", como se usa en el presente documento, se refiere a una reducción de la replicación, transcripción y/o traducción del gen de la IL-33y/o... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento in Vitro de diagnóstico de la enfermedad cardiovascular (ECV) en un sujeto que tiene uno o ambos de (i) índice de masa corporal (IMC) superior o igual a 25, o (ii) alteración de la función renal, comprendiendo el procedimiento:

uno o los dos de:

(A) determinar el IMC del sujeto y, si el IMC del sujeto es igual o superior a 25, seleccionar al sujeto; o

(B) evaluar la función renal del sujeto y, si el sujeto tiene alteración de la función renal, seleccionar al sujeto; y

determinar los niveles del péptido natriurético de tipo B (BNP) , dímero D y del receptor de interleucina 1 de tipo 1 (ST2) en una muestra biológica del sujeto;

en el que el nivel de BNP, el nivel de dímero D y el nivel de ST2 indica si el sujeto tiene ECV.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la ECV es insuficiencia cardíaca (IC) o embolia pulmonar (EP) .

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el nivel de BNP, el nivel del dímero D y el nivel de ST2 se detectan en una muestra biológica que comprende sangre, plasma o suero.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que si el nivel de BNP del sujeto es inferior a 500 pg/ml y el nivel del

dímero D es inferior a 500 !g/l, entonces la relación entre el nivel de ST2 y un nivel de referencia de ST2 indica que el sujeto tiene IC.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que si el nivel de BNP del sujeto es inferior a 100 pg/ml y el nivel del dímero D e.

50. 4000 !g/l, entonces la relación entre el nivel de ST2 y un nivel de referencia de ST2 indica que el sujeto tiene EP.

6. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el nivel de referencia de ST2 representa un nivel en un sujeto que no tiene IC.

7. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el nivel de referencia de ST2 es de aproximadamente 0, 2 a 0, 3 ng/ml en suero y valores por encima de dicho nivel indican la presencia de IC.

8. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el nivel de referencia de ST2 representa un nivel en un sujeto 25 que no tiene EP.

9. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el nivel de referencia de ST2 es de aproximadamente 0, 2 a 0, 3 ng/ml en suero y valores por encima de dicho nivel indican la presencia de EP.

10. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el nivel de BNP del sujeto es d.

10. 500 pg/ml.

11. El procedimiento de la reivindicación 1, que además comprende determinar un nivel en un sujeto de uno o más 30 biomarcadores adicionales.

12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que los otros biomarcadores se seleccionan del grupo que consiste en NT-proANP, proANP, ANP, troponina, CRP, creatinina, nitrógeno ureico en sangre (BUN) , enzimas de la función hepática, albúmina y endotoxina bacteriana.

13. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la determinación de si el sujeto tiene alteración de la función

renal comprende determinar la tasa de filtración glomerular (TFG) y/o el nivel de creatinina en suero y el sujeto tiene alteración de la función renal si tiene una TFG o un nivel de creatinina en suero de los mostrados en la tabla siguiente: