DISPOSITIVO Y PROCEDIMIENTO PARA DETERMINAR EL TIEMPO DE COAGULACIÓN DE SANGRE BASADO EN MAGNETOELASTICIDAD.

Dispositivo y procedimiento para determinar el tiempo de coagulación de sangre basado en magnetoelasticidad.

La presente invención se refiere a un dispositivo para determinar el tiempo de coagulación de sangre que comprende:

- sendos microhilos magnetoelásticos (40, 41) de dimensiones y material idénticos, dispuestos respectivamente en el interior de sendos capilares (50, 51) de dimensiones y material idénticos;

- sendas bobinas (30, 31) iguales arrolladas sobre dichos capilares, respectivamente, y alimentadas por una señal sinusoidal de frecuencia preestablecida;

- un elemento de medida diferencial (70) conectado a sendas bobinas (30, 31) para proporcionar una diferencia entre la corriente (IB) que circula por la primera bobina (30) y la corriente (IA) que circula por la segunda bobina (31);

de forma que en respuesta a la introducción en dicho primer capilar (50) de una cantidad determinada de un líquido de referencia rodeando al primer microhilo (40) y en el segundo capilar de una cantidad determinada de sangre de un paciente rodeando al segundo microhilo (41), dicha diferencia aumenta hasta llegar a un valor máximo (Vmax), donde el tiempo (tmax) que tarda en alcanzarse dicho valor máximo es proporcional al tiempo de protrombina de dicha sangre.

Dispositivo y procedimiento para determinar el tiempo de coagulación de sangre basado en magnetoelasticidad.

Campo de la invención

La presente invención se encuadra dentro del campo técnico de los microhilos magnéticos; más concretamente, en el uso de estos microhilos en la determinación del Tiempo de Protrombina (TP) y el International Normalized Ratio (INR) .

Antecedentes de la invención

El tiempo de protrombina (TP) , junto con los valores que de él derivan, como el INR por sus siglas en inglés "International Normalized Ratio"-se usan para determinar la tendencia de la sangre a coagularse ante la presencia de posibles trastornos de la coagulación como en la insuficiencia hepática, la deficiencia de vitamina K o cuando el individuo recibe fármacos anticoagulantes como la warfarina. Así, la determinación del tiempo de protrombina se usa para el control de la terapia de pacientes tratados con anticoagulantes orales. Actualmente el problema del control del nivel de anticoagulantes en el tratamiento de diversas patologías puede afectar al 1-2% de la población en la comunidad europea.

La división de diagnóstico de los laboratorios Roche comercializa desde hace unos 10 años un coagulómetro portátil basado en el uso de partículas ferromagnéticas que se mezclan con la sangre; este coagulómetro aparece recogido en la patente estadounidense US-5789664. El uso de este coagulómetro portátil no está generalizado a nivel hospitalario y a nivel doméstico es nulo. Las razones son, básicamente:

- la falta de fiabilidad desde el punto de vista profesional es debida principalmente a errores importantes de medida relacionados con las condiciones del pinchazo, el tamaño de la gota de sangre, y la temperatura;

- desde el punto de vista domestico el precio resulta elevado.

Asimismo, se comercializa el sistema Trombotrack®, basado en unos electrodos en forma de pinza que muerden un tejido sobre la que se deposita la muestra de sangre a medir, recogido en la solicitud de patente estadounidense pub\. US 2002/111624.

La empresa International Technidyne Corp ha desarrollado diferentes sistemas para determinar el INR mediante el uso de microcanales; un ejemplo se muestra en la solicitud de patente estadounidense pub\. US 2010/028207.

Ninguno de los sistemas descritos anteriormente basan su funcionamiento en las propiedades magnetoelásticas de materiales magnéticos amorfos.

Por otra parte, los materiales magnéticos amorfos con constante de magnetostricción positiva son bien conocidos por la posibilidad de ser utilizados para sensores inalámbricos basados en la resonancia magnetoelástica (P. Marín, A. Hernando: "Magnetic microwires: manufacture, properties and applications". Encyclopedia of materials Science and Technology (EMSA) , 2004) .

Algunos trabajos recientes muestran la posibilidad de usar estos materiales como biosensores magnetoelásticos (W. Shen et al: "Phage coated Magnetoelastic Microbiosensors for Real-time Detection of Bacilus anthracis Spores", Sensors & Actuators:

B. Chemical, Accepted Januar y 30, 2009, doi: 10, 1 016/j.snb.2009.01.027; Fei X. et al:

"Amorphous Magnetoelastic Sensors for the Detection of Biological Agents". META3914. Intermetallics 17 (2009) , pp. 270-273, available online 22 Januar y 2009, doi :1 0.1 016/j.intermet.2008.07.024) .

Otros trabajos muestran un estudio detallado del fenómeno del acoplamiento magnetoelástico en cintas (A. Hernando et al: "Changes in the remanent magnetisation, magnetoelastic coupling and Young's modulus during structural relaxation of an amorphous ribbon". J. Phys. D: App\. Phys., 16 (1983) ) .

Recientemente se ha publicado un desarrollo para el seguimiento in situ de la masa de los cultivos celulares basado en la resonancia magnetoelástica de vidrios metálicos en forma de cinta (G. Rivera et al, "Sensor System for continuously monitoring the Cellular Growth versus Temperature", EMSA, 2008) .

Por otro lado, los microhilos magnéticos amorfos recubiertos de pyrex han atraído mucho interés debido a sus particulares propiedades y un proceso de fabricación simple mediante la técnica de Taylor. Sus pequeñas dimensiones y la cubierta de pyrex lo hacen apropiado para muchas aplicaciones incluso en el ámbito médico (G. Rivero et al, "Sensor System for Early Detection of Hearl Va/ve Bioprostheses Failure". Sensor and Actuators. A Physical. Vol. 142, 511-519, 2008.

Descripción de la invención

La invención se refiere a un dispositivo y a un procedimiento para determinar el tiempo de coagulación de la sangre según las reivindicaciones 1 y 10, respectivamente. Realizaciones preferidas del dispositivo y del procedimiento se definen en las reivindicaciones dependientes.

El objeto de la presente invención se basa en la variación de la permeabilidad magnética de un microhilo magnetoelástico, inducida por el cambio de la viscosidad de la sangre cuando ésta coagula.

Un primer aspecto de la invención se refiere a un dispositivo para determinar el tiempo de coagulación de sangre que comprende:

- un primer y un segundo microhilos magnetoelásticos de dimensiones y material idénticos, dispuestos respectivamente en el interior de un primer y un segundo capilares de dimensiones y material idénticos;

- una primera y una segunda bobinas iguales arrolladas sobre dichos primer y segundo capilares, respectivamente, y alimentadas por una señal sinusoidal de frecuencia preestablecida;

- un elemento de medida diferencial conectado a dichas primera y segunda bobinas para proporcionar una diferencia entre una primera corriente lB que circula por la primera bobina y una segunda corriente lA que circula por la segunda bobina;

de forma que en respuesta a la introducción en dicho primer capilar de una cantidad determinada de un líquido de referencia rodeando al primer microhilo y en el segundo capilar de una cantidad determinada de sangre de un paciente rodeando al segundo microhilo, dicha diferencia aumenta hasta llegar a un valor máximo Vmax, donde el tiempo tmax que tarda en alcanzarse dicho valor máximo es proporcional al tiempo de protrombina TP de la sangre de dicho paciente; y,

que además comprende un sistema de medida y estabilización de temperatura.

Cuando la sangre coagula, la permeabilidad magnética del microhilo inmerso en ella disminuye por efecto del acoplamiento magnetoelástico y consecuentemente, también disminuye la impedancia de la bobina correspondiente. Mediante un elemento de medida diferencial se mide el aumento de la corriente en dicha bobina respecto a la corriente fija de la bobina de referencia. La señal medida tiende a un valor máximo a medida que la sangre coagula. El tiempo para alcanzar dicho valor es directamente el tiempo de coagulación. El sistema de medida y estabilización de la temperatura del ensayo se incorpora para evitar los errores producidos por la variación de viscosidad de la sangre con la temperatura.

De esta forma se proporciona un dispositivo basado en magnetoelasticidad que determina el Tiempo de Protrombina (TP) y el "International Normalized Ratio" (lNR) , sin necesidad de instalaciones ni de personal de laboratorio especializado.

Según una realización preferida dichos primer y segundo microhilos están hechos de una aleación amoría magnetoelástica, preferiblemente fabricada por una técnica de enfriamiento ultrarrápido o por electrodeposición.

Los primer y segundo microhilos pueden tener una longitud entre 0, 5 y 10 cm, y de 5 a 100 micras de diámetro de núcleo metálico. Además pueden tener una cubierta de vidrio.

El elemento de medida diferencial preferiblemente comprende un amplificador diferencial.

La señal sinusoidal puede ser proporcionada por un generador de señal que está conectado a las primer y segunda bobinas mediante sendos amplificadores de potencia de ganancia controlada.

La frecuencia preestablecida de la señal sinusoidal preferiblemente está comprendida entre 10 Y 200 kHz.

Preferiblemente dicho líquido de referencia tiene densidad y viscosidad similares a las del agua destilada a 25°C.

Este sistema de medida y estabilización de temperatura preferiblemente comprende...

1. Un dispositivo para determinar el tiempo de coagulación de sangre que comprende:

- un primer y un segundo microhilos magnetoelásticos (40, 41) de dimensiones y material idénticos, dispuestos respectivamente en el interior de un primer y un segundo capilares (50, 51) de dimensiones y material idénticos;

- una primera y una segunda bobinas (30, 31) iguales arrolladas sobre dichos primer y segundo capilares, respectivamente, y alimentadas por una señal sinusoidal de frecuencia preestablecida;

- un elemento de medida diferencial (70) conectado a dichas primera y segunda bobinas (30, 31) para proporcionar una diferencia entre una primera corriente (lB) que circula por la primera bobina (30) y una segunda corriente (lA) que circula por la segunda bobina (31) ;

de forma que en respuesta a la introducción en dicho primer capilar (50) de una cantidad determinada de un líquido de referencia rodeando al primer microhilo (40) y en el segundo capilar de una cantidad determinada de sangre de un paciente rodeando al segundo microhilo (41) , dicha diferencia aumenta hasta llegar a un valor máximo (Vmax) , donde el tiempo (tmax) que tarda en alcanzarse dicho valor máximo es proporcional al Tiempo de Protrombina TP de la sangre de dicho paciente; y

que además comprende un sistema de medida y estabilización de temperatura (80, 90, 100) .

2. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que dichos primer y segundo microhilos (40, 41) están hechos de una aleación amoría magnetoelástica.

3. Dispositivo según la reivindicación 2, en el que dicha aleación amoría es fabricada por una técnica de enfriamiento ultrarrápido o por electrodeposición.

4. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dichos primer y segundo microhilos (40, 41) tienen una longitud entre 0, 5 y 10 cm, y de 5 a 100 micras de diámetro de núcleo metálico.

5. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dichos primer y segundo microhilos (40, 41) tienen una cubierta de vidrio.

6. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha señal sinusoidal es proporcionada por un generador de señal (10) conectado a las primer y segunda bobinas (30, 31) mediante sendos amplificadores de potencia (20, 21) de ganancia controlada.

7. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha frecuencia preestablecida de la señal sinusoidal está comprendida entre 10 Y 200 kHz.

8. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho líquido de referencia tiene densidad y viscosidad similares a las del agua destilada a 25°C.

9. Dispositivo según la reivindicación 1 a 8, en el que dicho sistema de medida y estabilización de temperatura comprende una cámara (80) de temperatura controlada, que comprende un sensor de temperatura (90) , y en cuyo interior están dichas primer y segundas bobinas (30, 31) arrolladas sobre dichos primer y segundo capilares (50, 51) , respectivamente, que en su interior tienen los primer y segundo microhilos (40, 41) , respectivamente.

10. Procedimiento para determinar el tiempo de coagulación de sangre que comprende las siguientes etapas:

- disponer un primer y un segundo microhilos magnetoelásticos (40, 41) de dimensiones y material idénticos, en el interior de, respectivamente, un primer y un segundo capilares (50, 51) de dimensiones y material idénticos;

- arrollar una primera y una segunda bobinas (30, 31) iguales sobre dichos primer y segundo capilares, respectivamente, y alimentarlas con una señal sinusoidal de frecuencia preestablecida;

- conectar un elemento de medida diferencial (70) a dichas primera y segunda bobinas (30, 31) para medir una diferencia entre una primera corriente (lB) que circula por la primera bobina (30) y una segunda corriente (lA) que circula por la segunda bobina (31 ) ;

- introducir en el primer capilar (50) una cantidad determinada de un líquido de referencia rodeando al primer microhilo (40) ;

- introducir en el segundo capilar (51) de una cantidad determinada de sangre de un paciente rodeando al segundo microhilo (41) ;

-disponer en el interior de una cámara (80) dichas primer y segundas bobinas (30, 31) arrolladas sobre dichos primer y segundo capilares (50, 51) , respectivamente, que en su interior tienen los primer y segundo microhilos (40, 41) , respectivamente;

- medir la temperatura de dicha cámara;

- enviar dicha medida de temperatura a un controlador de temperatura (100) que 10 mantiene la temperatura de la cámara en un valor constante; y

- medir el tiempo (tmax) que tarda desde que se introduce la sangre en el segundo capilar hasta que dicha diferencia proporcionada por el elemento de medida diferencial alcanza un valor máximo (Vmax) , siendo dicho tiempo (tmax) proporcional al Tiempo de Protrombina TP de la sangre de dicho paciente.