Un compuesto de la fórmula **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

Y es **Fórmula**

B es C=O, CH2, CHOH, CHCl, CHF, CHBr, o CHCN;

G es OH o H; y

D es fenilo sustituido.

Derivados de tiofeno útiles como agentes hipotensores oculares

Descripción de la técnica relacionada

Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de numerosas afecciones hipertensivas oculares, 5 tales como episodios hipertensivos oculares de trabeculectomía postquirúrgica y post-láser, glaucoma, y como auxiliares prequirúrgicos.

Glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por un aumento de la presión intraocular. En base a su etiología, glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser o bien de ángulo abierto o de cierre angular agudo o crónico. El glaucoma secundario se

produce por enfermedades oculares preexistentes tales como uveítis, tumor intraocular o una catarata aumentada.

Las causas subyacentes de glaucoma primario no se conocen todavía. El aumento de tensión intraocular se debe a la obstrucción de flujo de humor acuoso. En glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas aparecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está impedido. En el glaucoma de cierre angular agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está estrechado, y el iris

puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz de la parte delantera del iris contra el ángulo, y puede producir el bloqueo de la pupila y de este modo precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos de la cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques de glaucoma de cierre angular agudo de diversos grados de gravedad.

El glaucoma secundario está provocado por interferencia con el flujo de humor acuoso desde la cámara posterior en

la cámara anterior y posteriormente, en el canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede evitar el escape acuoso provocando sinequia posterior completa en el abombado del iris, y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas agrandadas, oclusión de la vena retinal central, trauma ocular, procedimientos operativos y hemorragia intraocular.

Considerando todos los tipos conjuntamente, el glaucoma se produce en aproximadamente 2% de todas las

personas por encima de la edad de 40 años y puede ser asintomática durante años antes de progresar hacia una pérdida rápida de visión. En los casos en los que la cirugía no está indicada, los antagonistas º-adrenoreceptores tópicos han sido tradicionalmente los fármacos de elección para el tratamiento de glaucoma.

Ciertos eicosanoides y sus derivados están actualmente comercialmente disponibles para uso en el tratamiento de glaucoma. Eicosanoides y derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes tales como

prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas se pueden describir como derivados de ácido prostanoico que tiene la siguiente fórmula estructural:

Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y sustituyentes que llevan sobre el anillo alicíclico del esqueleto del ácido prostanoico. La clasificación adicional se basa en el número de enlaces no

saturados en la cadena lateral indicada por los subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo prostaglandina E1 (PGE1) , prostaglandina E2 (PGE2) ], y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicados por a o º por ejemplo prostaglandina F2aº (PGF2º) ].

Los agonistas selectivos de prostaglandina EP2 se cree que tienen varios usos médicos. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 6.437.146 enseña el uso de los agonistas selectivos de prostaglandina EP2 "para el tratamiento o 40 prevención de inflamación y dolor en articulación y músculo (por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil, etc.) , afección cutánea inflamatoria (por ejemplo, quemaduras solares, quemaduras, eczema, dermatitis, etc.) , afección ocular inflamatoria (por ejemplo, conjuntivitis, etc.) , trastorno pulmonar en el que está implicada inflamación (por ejemplo, asma, bronquitis, enfermedad de criadores de paloma, pulmón del granjero, etc.) , afección del tracto gastrointestinal asociado a inflamación (por ejemplo, úlcera 45 aftosa, enfermedad de Chrohri, gastritis atrófica, gastritis varioliforme, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, ileitis regional, síndrome del intestino irritable, etc.) , gingivitis, inflamación, dolor y tumescencia después de operación o lesión, pirexia, dolor y otras afecciones asociadas a inflamación, enfermedad alérgica, lupus sistémico eritematoso, escleroderma, polimiositis, tendinitis, bursitis, periarteritis nodosa, fiebre reumática, síndrome de Sjgren, enfermedad de Behcet, tiroiditis, diabetes de tipo I, complicación diabética (microangiopatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, etc.) , síndrome nefrótico, anemia aplásica, miastenia gravis, uveitis, dermatitis de contacto, psoriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Alzheimer, disfunción renal (nefritis, síndrome nefrítico, etc.) , disfunción hepática (hepatitis, cirrosis, etc.) , disfunción gastrointestinal (diarrea, enfermedad inflamatoria del intestino, etc.) coque, enfermedad ósea caracterizada por metabolismo óseo 5 anormal tal como osteoporosis (especialmente, osteoporosis posmenopáusica) , hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades óseas de Paget, osteolisis, hipercalcemia de malignidad con o sin metástasis ósea, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia de cáncer, calculosis, litiasis (especialmente, urolitiasis) , carcinoma sólido, glomerulonefritis proliferativa mesangial, edema (por ejemplo edema cardíaco, edema cerebral, etc.) , hipertensión tal como hipertensión maligna o similares, tensión premenstrual, cálculo urinario, oliguria

tal como la provocada por insuficiencia aguda o crónica, hiperfosfaturia, o similares."

La patente de Estados Unidos Nº 6.710.072 enseña el uso de agonistas de EP2 para el tratamiento o prevención de "osteoporosis, estreñimiento, enfermedades renales, disfunción sexual, calvicie, diabetes, cáncer y en trastorno de regulación inmune... diversas enfermedades patofisiológicas incluyendo infarto de miocardio agudo, trombosis vascular, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva, y

angina de pecho."

Los documentos WO 2007/115020, WO 2007/131012 y WO 2007/149829 divulgan análogos de prostaglandinas y su uso en la fabricación de un medicamento.

Sumario de la invención

En el presente documento se divulgan compuestos útiles en el tratamiento de glaucoma, enfermedad inflamatoria del

intestino, la estimulación de crecimiento de cabello, y la estimulación de la conversión de cabello velloso en cabello terminal. Los propios compuestos se describen más adelante.

Descripción de la invención

En el presente documento se divulga un compuesto de la fórmula

o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable; en la que Y es

B es C=O, CH2, CHOH, CHCl, CHF, CHBr, o CHCN; G es OH o H; y 30 D es fenilo sustituido. Estos compuestos tienen varios centros quirales. Aunque todos los estereoisómeros están contemplados en el presente documento, los mostrados más adelante se cree que son particularmente útiles.

Como se usa en el presente documento, fenilo sustituido se refiere a fenilo que tiene uno o más sustituyentes. Los sustituyentes de fenilo tienen entre 0 y 6 átomos de carbono, entre 0 y 3 átomos seleccionados independientemente entre O, S, N, F, Cl, Br, o I, y entre 0 y 15 átomos de hidrógeno. Si un sustituyente es una sal, tal como un ácido 5 carboxílico, y está asociado a un contraión, el contraión no se cuenta como un átomo del sustituyente. Por ejemplo, CO2 -Na+ se trata por tener 1 átomo de carbono y 2 átomos de oxigeno. Sustituyentes deben ser suficientemente estables para almacenarse en una botella a temperatura ambiente en una atmósfera normal durante al menos 12 horas, o suficientemente estable para que sean útiles para cualquier propósito descrito en el presente documento. Ejemplos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 5 Y es

B es C=O, CH2, CHOH, CHCl, CHF, CHBr, o CHCN; G es OH o H; y D es fenilo sustituido.

10 2. El compuesto de la reivindicación 1 en la que D es un fenilo sustituido por dicloro.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en la que G es un hidroxilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15 5. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en un procedimiento de tratamiento de la calvicie.

8. Compuesto de acuerdo con reivindicación 7 para uso cosmético en un procedimiento para tratar la calvicie.