DERIVADOS DE POLICÉTIDOS PRENILADOS Y SU APLICACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS.

Derivados de policétidos prenilados y su aplicación para el tratamiento de enfermedades infecciosas.

La presente invención describe una familia de compuestos que son policétidos prenilados de origen natural que poseen una actividad antimicrobiana, particularmente contra bacterias gram positivas, por lo que son útiles para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades infecciosas de origen bacteriano.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201130429.

Solicitante: UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: GUTIERREZ RAVELO,ANGEL DOMINGO, ESTÉVEZ BRAUM,Ana María, MACHÍN CONCEPCIÓN,Félix Manuel, MÉNDEZ ÁLVAREZ,Sebastián, DEMO,Mirta Susana, CASERO,Carina Noelia.

Fecha de Publicación: 22 de Octubre de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/351 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados con otro ciclo.
A61K31/366 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de seis eslabones, p. ej. delta-lactonas.
A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
C07D211/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos.
C07D213/04 C07D […] › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › no teniendo enlace entre el átomo de nitrógeno del ciclo y un miembro no cíclico o teniendo sólo átomos de hidrógeno o carbono unidos directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
C07D309/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo, no condensados con otros ciclos.
C07D407/06 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifático.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de policétidos prenilados y su aplicación para el tratamiento de enfermedades infecciosas.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

El progresivo incremento de infecciones bacterianas causado por cepas resistentes a múltiples antibióticos y por estirpes altamente virulentas se ha convertido en uno de los problemas sanitarios más graves en los pacientes hospitalizados. La presión selectiva resultante del uso extensivo de antibióticos durante los últimos 25 años ha llevado al surgimiento de multitud de resistencias bacterianas y a la diseminación de genes de resistencia entre microorganismos patogénicos. Todo ello ha provocado que nos encontremos ante el riesgo de sufrir infecciones "intratables". La creciente aparición y diseminación de resistencias en bacterias Gram-positivas como los géneros Enterococcus, Staphylococcus o Streptococcus, constituyen claros ejemplos de ello. La constante y rápida dispersión mundial de estirpes microbianas portadoras de múltiples resistencias y de genes de virulencia ha provocado un gran incremento en la morbilidad y la mortalidad provocadas por infecciones hospitalarias, tal y como señalaba ya la OMS en 1999 en su "Informe sobre las Enfermedades Infecciosas. Eliminar Obstáculos al Desarrollo Saludable" y en 2001 en el documento "lnfectíon control programmes to control antímícrobíal resístance".

Actualmente, uno de los ejemplos más dramáticos de esta situación lo constituye la creciente aparición y diseminación de resistencias a antibióticos y de factores de virulencia en Staphylococcus aureus y otros miembros del género Staphylococcus. Los estafilococos son microorganismos ubiquistas, presentes en las vías respiratorias del 30% de los adultos sanos y en la piel de un 20%. Los pacientes y el personal de hospitales presentan porcentajes algo más altos. Sin embargo, múltiples grupos de la población presentan riesgo

elevado de sufrir infecciones por estafilococos patogénicos. Es normal el desarrollo de infecciones estafilocócicas entre recién nacidos y sus madres, en pacientes transplantados y en personas afectadas de enfermedades tales como gripe, leucemia, diabetes mellitus, patologías broncopulmonares, etc. Aunque dentro de este género bacteriano, la especie S. aureus es la causal de un mayor número de patogénesis estafilocócicas, diversas especies de Staphylococcus coagulasa negativos (CoNS) han sido asociadas con un número creciente de infecciones adquiridas en hospitales. El uso cada vez más frecuente de procedimientos invasivos, implicando diferentes materiales protésicos, y el alto número de pacientes con bajas defensas han contribuido al incremento dramático de infecciones debidas a CoNS. Este tipo de infecciones es especialmente preocupante en el caso de personas portadoras de catéteres u otros materiales protésicos. Por todo lo dicho, el control y tratamiento de las infecciones causadas por Staphylococcus constituye un tema de relevancia clínica extrema. Además, ya en el siglo XXI, la creciente diseminación de cepas resistentes a meticilina, antibiótico que constituía el agente básico contra tales infecciones, ha complicado enormemente la erradicación de las mismas. Tanto en EE.UU. como en Japón y Europa, hay una frecuencia ascendente de aparición de aislados de S. aureus resistentes a meticilina (MRSA) , especialmente en las unidades de cuidado intensivo de los hospitales, aunque también es creciente la aparición de infecciones adquiridas en la comunidad. Los MRSA son, frecuentemente, resistentes a los antibióticos ~-lactámicos, tales como penicilinas, cefalosporinas y carbapenemos. La resistencia a aminoglicósidos y macrólidos es también habitual. Pocos antibióticos son todavía efectivos contra MRSA. En concreto, la mupirocina y los antibióticos glicopéptidos, principalmente vancomicina, constituyen el tratamiento alternativo normalmente utilizado. Sin embargo, el reciente aislamiento en EEUU de tres cepas de S. aureus con alta resistencia a vancomicina (HVRSA) adquirida de Enterococcus, de múltiples cepas de S. aureus resistentes a niveles intermedios (IVRSA) de vancomicina en distintos países, así como la creciente aparición y diseminación de estafilococos resistentes a mupirocina (MuRSA) hacen que estemos ante una situación de riesgo mundial para la salud pública. Ante tal compromiso, nuevos antibióticos como la linezolida o la daptomicina se están ensayando en clínica, pero poco tiempo tras su introducción van apareciendo resistencias a los mismos. Además, en estas bacterias es cada vez más habitual la dispersión de genes de virulencia, como p.ej. genes codificando toxinas, y de genes de resistencia debido a que muchos de estos genes están codificados en elementos genéticos móviles, como plásmidos conjugados, islas de patogenicidad, fagos, etc. Todo ello hace urgente la optimización de los planes de prevención y control, del tratamiento antibiótico frente a infecciones causadas por estafilococos y del desarrollo de

nuevas sustancias antibióticas.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención describe un grupo de compuestos que son derivados

policíclicos de floroglucinoles prenilados (compuestos de biosíntesis mixta, ruta de los policétidos y de los terpenos) , de origen natural y semisintético. Estos compuestos presentan actividad antimicrobiana con alta especificidad frente a bacterias gram positivas, incluida la cepa multirresistente Staphylococcus aureus.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) :

Donde:

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, O, OH, halógeno, alquilo C1-C12, arilo, O-alquilo C1-C12, OC (O) R, N (R') (R") ; donde R se selecciona entre alquilo C1-C12, O-alquilo C1-C12, arilo o heteroarilo y R'y R" se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-C12, R5 se selecciona entre O ó NH.

A es un ciclo o heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C6, alquenilo C1-C5, halógeno, OH, NH2, o derivados acilados de ellos.

-------- representa un enlace que puede ser sencillo o doble,

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisómero del mismo.

El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, nbutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquilo, arilo, halógeno (denominándose haloalquilo) , hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y tioalquilo.

El término "arilo" se refiere, en la presente invención, a anillos aromáticos sencillos o múltiples, que tienen de entre 5 a 18 eslabones en los que se ha eliminado un protón del anillo. Los grupos arilo son por ejemplo, pero sin limitarse a, fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo, fluorenilo o antracilo. Preferiblemente el grupo arilo tiene de 5 a 7 átomos de carbono y más preferiblemente el grupo arilo es un fenilo. Los radicales arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo o ácido carboxílico.

El término "heteroarilo" se refiere a un arilo que contiene al menos un átomo distinto de carbono, tales como S, N ó O, formando parte del anillo aromático.

El término "alquenilo" se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6, que contienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, 1 , 3-butadienilo etc. Los radicales alquenilos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

Preferiblemente,... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (1) :

donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, O, OH, halógeno, alquilo C1-C12, arilo, O-alquilo C1-C12, OC (O) R, N (R') (R") ; donde R se selecciona entre alquilo C1-C12, O-alquilo C1-C12, arilo o heteroarilo y R'y R" se seleccionan independientemente entre H o alquilo

C1-C12, R5 se selecciona entre O ó NH, A es un ciclo o heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C5, alquenilo C1-C5, OH, NH2 o halógeno,

--------representa un enlace que puede ser sencillo o doble,

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisómero del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1 donde A es un ciclo o heterociclo

de 6 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan entre alquilo C1-C5, alquenilo C1-C6 ó OH.

3. Compuesto según la reivindicación 2 donde A es un grupo con la siguiente fórmula (11) :

(11)

donde R6 a R9 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6 ó OH, ---------representa un enlace que puede ser doble o sencillo.

4. Compuesto según la reivindicación 3 donde R6 y R7 son metilo y R8 y R9 son hidrógeno.

5. Compuesto según la reivindicación 1 donde A es un ciclo o heterociclo

de 5 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes que se 10 seleccionan entre alquilo C1-C5, alquenilo C1-C6 ó OH.

6. Compuesto según la reivindicación 5 donde A es un grupo con la siguiente fórmula (111) :

R10

donde R10 se selecciona entre alquilo C1-C5, alquenilo C1-C6 ó OH.

7. Compuesto según la reivindicación 6 donde R10 es un grupo CH (CH3) =CH2.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde 20 R1 se selecciona entre H o alquilo C1-C5.

9. Compuesto según la reivindicación 8 donde R1es H.

1O. Compuesto según la reivindicación 8 donde R1es metilo. 25

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R2 se selecciona entre OH, O-alquilo C1-C5, OC (O) -alquilo C1-C5.

12. Compuesto según la reivindicación 11 donde R2es OH.

13. Compuesto según la reivindicación 11 donde R2es OCH3

14. Compuesto según la reivindicación 11 donde R2es OC (O) CH3

15. Compuesto según las reivindicaciones anteriores donde R3 se selecciona entre OH, =0, O-alquilo C1-C5, OC (O) -alquilo C1-C5.

16. Compuesto según la reivindicación 15 donde R3 es OH.

17. Compuesto según la reivindicación 15 donde R3 es OCH3

18. Compuesto según la reivindicación 15 donde R3 es =0.

19. Compuesto según la reivindicación 15 donde R3 es OC ( O) CH3

20. Compuesto según las reivindicaciones anteriores donde R4 se selecciona entre =0 ó O-alquilo C1-C5.

21. Compuesto según la reivindicación 20 donde R4 es =0.

22. Compuesto según la reivindicación 20 donde R4 es OCH3

23. Compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1 que se selecciona de la lista que comprende:

• 3-[5.

7. Di hidroxi-2, 2-dimetil-8- (2-metil-butirii) -2H-cromen-6-ilmetil]6-etil-4-hidroxi-5-metil-piran-2-ona.

• 3-[ 4, 6-Di hidroxi-2-isopropenil-7 - (2-metil-butiril) -2, 3-di hidrobenzofuran-5-ilmetil]-6-etil-4-hidroxi-5-metil-piran-2-ona

• 6-Etil-4-hidroxi-5-metil-3-[ 4, 5.

7. tri hidroxi-2, 2-dimetil-8-metil-butiril) cromen-6-ilmetil]-piran-2-ona

• 2-Etil-5-[7-hidroxi-5-metoxi-2, 2-dimetil-8- (2-metil-butirii) -2Hcromen-6-ilmetil]-6-metoxi-3-metil-piran-4-ona.

• 6-Etil-3-[7-hidroxi-5-metoxi-2, 2-dimetil-8- (2-metil-butirii) -2Hcromen-6-ilmetil]-4-metoxi-5-metil-piran-2-ona

• 3-[5.

7. Di hidroxi-2, 2-dimetil-8- (2-metil-butirii) -2H-cromen-6-ilmetil]6-etil-2-metoxi-5-metil-piran-4-ona.

• 3-[5.

7. Di hidroxi-2, 2-dimetil-8- (2-metil-butiril) -cromen-6-ilmetil]-6etil-4-hidroxi-5-metil-piran-2-ona.

• 6- ( (4-acetoxi-6-etil-5-metil-2-oxo-2H-piran-3-il) metil) -2, 2-dimetil-8 (2-metilbutanoii) -2H-cromen-5, 7-diil diacetato.

• 3-[5.

7. Di hidroxi-2, 2-dimetil-8- (2-metil-butirii) -2H-cromen-6-ilmetil]6-etil) -4-hidroxi-5-metil-1 H-piridin-2-ona,

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisómero del mismo.

24. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 junto con un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables.

25. Composición según la reivindicación 24 que además comprende otro principio activo.

26. Uso de un compuesto de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de un medicamento.

27. Uso de un compuesto de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección de origen bacteriano.

28. Uso según la reivindicación 27 donde la bacteria causante de la infección es gram positiva.

29. Uso según la reivindicación 27 donde la bacteria se selecciona entre los géneros Staphylococcus, Enterococcus y Streptococcus.

30. Uso según la reivindicación 29 donde la bacteria se selecciona entre Staphylococcus aureus y Enterococcus faecalís.

31. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su uso como medicamento.

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