DERIVADOS DE LIGUSTILIDA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS INFLAMATORIOS.

Derivados de ligustilida para el tratamiento de trastornos inflamatorios La presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula (I) como agentes para la prevención, control y tratamiento de afecciones que requieren la modulación de la inflamación en mamíferos. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula (I) como ingredientes activos en la fabricación de medicamentos para la prevención, control y tratamiento de afecciones que requieren la modulación de la inflamación. El documento WO 95/00157 describe el uso de sedanolida para el tratamiento de afecciones inflamatorias, mientras que el documento WO 04/100945 describe composiciones farmacéuticas y dietéticas que comprenden ftalidas. Sin embargo, estos documentos no dicen nada con respecto a ligustilida para la prevención y/o tratamiento de enfermedades degenerativas de las articulaciones. Según la presente invención, se ha encontrado que ciertos compuestos modulan la biosíntesis de mediadores inflamatorios tales como eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos), citocinas, quimiocinas y óxido nítrico. Por lo tanto, tales compuestos son útiles para la prevención, control y tratamiento de afecciones que requieren la modulación de la inflamación. La capacidad para controlar la inflamación es esencial para la salud. La ausencia de control de la inflamación, o la inflamación excesiva y descontrolada dan como resultado numerosas enfermedades, de las cuales muchas son enfermedades y afecciones comunes. De este modo, en un aspecto, la presente invención se refiere al uso de ligustilida para el tratamiento y prevención de enfermedades inflamatorias. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de ligustilida como se refiere anteriormente en la fabricación de medicamentos para la prevención, control y tratamiento de afecciones que requieren la modulación de la inflamación, particularmente en el tratamiento y prevención de trastornos inflamatorios. Tabla 0: Lista de compuestos preferidos usados según la presente invención Ligustilida E-Ligustilida El término ligustilida, en el contexto de la presente invención, engloba Z-ligustilida y E-ligustilida, así como cualquier mezcla de ellas, especialmente mezclas de 90% en peso de Z-ligustilida y 10% en peso de Eligustilida, basado en el peso total de la mezcla. Se prefiere especialmente Z-ligustilida. Para uso en la presente invención, la ligustilida se puede aislar por métodos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Beck J.J. y Stermitz F.R., J. Natural Products, Vol. 58, nº 7, p. 1047-1055, 1995] a partir de diversas plantas tales como Angelica glauca, Angelica acutiloba, Angelica sinensis, Angelicae dahuricae, Ligusticum acutilobum, Ligusticum officinale, Ligusticum sinense, Ligusticum wallichii, Cnidium officinale, Rhizoma Chuanxiong, Pleurospermum hookeri, Trachy-spermum roxburghianum, Meum athamanticum, Lomatium torreyi, Scutellaria baicalensis, Opopanax chironium, Cenolophium denudatum, Coriandrum sativuum, Silaum silaus. Los compuestos usados aquí también pueden ser de origen sintético. En una realización adicional particularmente preferida de la presente invención, la ligustilida se usa en forma de un extracto de planta purificado, por ejemplo a partir de una especie de Ligusticum, especialmente L. wallichii, que comprende al menos alrededor de 50% en peso de ligustilida, y no más de 10% en peso de ácidos grasos y 2   triglicéridos como se obtiene mediante el procedimiento descrito en la solicitud de patente europea nº 05 002333.2 y la solicitud PCT PCT/EP2006/000648, basándose en las cuales sus contenidos se incorporan aquí como referencia. Según un aspecto de la invención descrito en la solicitud de patente PCT PCT/EP2006/000648, un extracto de especie de Ligusticum que contiene menos de 50% en peso de ligustilida y más de 5% en peso de ácidos grasos y glicéridos, se somete a una rectificación. La rectificación se lleva a cabo de forma adecuada a una temperatura en el intervalo de 130ºC a 400ºC, y a una presión en el intervalo de 0,1 mbares a 25 mbares. En una realización preferida, la rectificación se lleva a cabo a una temperatura de calentamiento en el intervalo de 200ºC a 230ºC, y a una presión en la parte superior de la columna de rectificación en el intervalo de 0,1 mbares a 3 mbares. De forma adecuada, el extracto usado como el material de partida en este procedimiento es un extracto de raíces de una especie de Ligusticum, especialmente raíces secas de L. wallichii, y se obtiene mediante extracción mediante fluido supercrítico usando, por ejemplo, dióxido de carbono. En una realización preferida, el extracto se somete, antes de la rectificación, a una desgasificación en una unidad desgasificadora. La unidad desgasificadora puede ser cualquier sistema evaporador que permita eliminar agua del extracto aplicando calor y presión reducida. De forma conveniente, la desgasificación se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 120 a 180ºC a 10-50 mbares. Mediante ese procedimiento, la ligustilida y otros compuestos de fórmula (I), como senkyunolida, 3-n-butilftalida, sedanolida, 3-butilidenftalida, se pueden enriquecer en el destilado resultante hasta alrededor de 90% basado en el peso del destilado. En contraste con el material de partida, el destilado obtenido en ese procedimiento huele agradablemente, y muestra un color amarillo claro. Los glicéridos y ácidos grasos libres están enriquecidos en el residuo de destilación. La rectificación se puede llevar a cabo con todo tipo de evaporadores; sin embargo, un equipo preferido es un evaporador de película delgada frotada con un tiempo de residencia corto, preferiblemente que no excede 3 minutos, y caída de presión baja. La columna de rectificación puede estar equipada con todo tipo de elementos internos diferentes de la columna, como bandejas, empaquetamientos aleatorios o estructurados; sin embargo, un elemento interno preferido es un empaquetamiento estructurado con una caída de presión baja y una pequeña retención de líquido. Esto evita la degradación de los compuestos de la fórmula (I) a mayores temperaturas y tiempos de residencia más prolongados. Un montaje de columna de rectificación preferido según el procedimiento descrito anteriormente está equipado con una extracción lateral de líquido en la sección rectificadora de la columna. Si el extracto de ligusticum purificado resultante se extrae de la columna de rectificación como una extracción lateral de líquido, conduce a una mayor concentración de ftalida, debido a que otros componentes de bajo punto de ebullición, en comparación con las ftalidas, se pueden separar con la corriente del destilado. Se puede lograr el mismo efecto si la rectificación está equipada con una columna de pared dividida. En este caso, el extracto de ligusticum purificado resultante también se extrae de la columna como una extracción lateral. El procedimiento se puede llevar a cabo de forma discontinua y preferiblemente en modo continuo debido a la inestabilidad térmica de las ftalidas. El extracto purificado, según se obtiene mediante el procedimiento, se puede convertir en formulaciones sólidas mediante técnicas convencionales. En los ejemplos 11 y 12 se describen ejemplos preferidos del procedimiento descrito en la solicitud PCT PCT/EP2006/000648. La ligustilida o los extractos vegetales que contienen ligustilida se pueden usar como composiciones nutracéuticas, es decir, como suplemento a composiciones dietéticas, es decir, alimento o bebidas, o como composiciones en forma de dosis unitaria, tales como composiciones farmacéuticas, por ejemplo comprimidos o cápsulas que pueden comprender además vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero sin limitarse a, lubricantes, colorantes, agentes humectantes, cargas, agentes disgregantes y saborizantes. La composición farmacéutica o dietética puede estar en forma que se selecciona del grupo que consiste en alimento o pienso fortificado, bebidas, comprimidos, gránulos, cápsulas, pastas, y formulaciones efervescentes. Las pastas se pueden introducir en cápsulas de gelatina duras o blandas. La ligustilida se usa preferiblemente en una concentración de manera que se administren al menos 0,005 mg/kg de peso corporal/día a un animal, incluyendo seres humanos. Preferiblemente, para uso según la presente invención, una dosis efectiva de ligustilida para un animal, incluyendo un ser humano, está en el intervalo de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal/día, más preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal/día, incluso más preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal/día, lo más preferible en el intervalo de 0,1 a 5 mg/kg de peso corporal/día, basado en el peso de los compuestos puros de fórmula (I). Como se señala anteriormente,... [Seguir leyendo]

1. Ligustilida para uso en la prevención, control y tratamiento de enfermedades degenerativas de las articulaciones en un mamífero. 2. Ligustilida para uso como en la reivindicación 1, en el que la ligustilida está en forma de un extracto de planta purificado. 3. Ligustilida para uso como en la reivindicación 1, en el que el extracto de planta purificado es un extracto de L. wallichii. 4. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para la prevención, control y tratamiento de enfermedades degenerativas de las articulaciones.   11