Un compuesto de fórmula (I), o a una sal, hidrato, complejo o profármaco del mismo,

**Fórmula**

en la que:

uno de R1 y R2 es H y el otro se selecciona de F y Cl, o R1 y R2 son ambos F;

R3 se selecciona de ciclopentilo y ciclohexilo;

R4 es un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros monocíclico o de 8 a 10 miembros bicíclico que incluye hasta cuatroheteroátomos como se muestra a continuación:

en los que R41 es:

H, alquilo, cicloalquilo, Ar-alquilo, Ar, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-Ar-alquilo, OAr, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-Aralquilo, SAr, SO-alquilo, SO-cicloalquilo, SO-Ar-alquilo, SO-Ar, SO2H, SO2-alquilo, SO2-cicloalquilo, SO2-Ar-alquilo,SO2Ar, NH-alquilo, NH2, NH-cicloalquilo, NH-Ar-alquilo, NHAr, NHCO-alquilo, NHCO-cicloalquilo, NHCO-Ar-alquilo,NHCOAr ,N(alquilol)2, N(cicloalquilo), o N(Ar-alquilo)2 o NAr2 o, cuando es parte de un grupo CHR41 o CR41, R41 puedeser halógeno;

Derivados de furo[3, 2-b]pirrol-3-ona y su uso como inhibidores de cisteinil proteinasa

La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de cisteína proteasas, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y su uso en terapia. Más específicamente, pero no exclusivamente, la invención se refiere a los compuestos que son inhibidores de catepsina K y proteasas del clan CA. Tales compuestos son particularmente útiles para el tratamiento terapéutico in vivo de enfermedades en las que está implicada una cisteína proteasa.

Antecedentes de la invención

Las proteasas forman un grupo sustancial de moléculas biológicas que hasta la fecha constituyen aproximadamente el 2 % de todos los productos génicos identificados siguiendo análisis de algunos programas de secuenciación de genoma 15 completo. Las proteasas han evolucionado para participar en una enorme gama de procesos biológicos, mediando su efecto por escisión de enlaces amida peptídicos dentro de la miriada de proteínas encontradas en la naturaleza. Esta acción hidrolítica se lleva a cabo reconociendo inicialmente, después uniéndose a, superficies tridimensionales electrónicas presentadas por una proteína, que alinean el enlace para escisión con precisión en el sitio catalítico de proteasas. La hidrólisis catalítica comienza después a través del ataque nucleofílico del enlace amida a escindirse por

medio de una cadena lateral aminoacídica de la proteasa en sí misma, o a través de la acción de una molécula de agua que se une a y se activa por la proteasa. Las proteasas en las que el atacante nucleófilo es la cadena lateral de tiol de un residuo Cys se conocen como cisteína proteasas. La clasificación general de “cisteína proteasa” contiene muchos miembros encontrados en un amplio intervalo de organismos desde virus, bacterias, protozoos, plantas y hongos hasta mamíferos.

Catepsina K y es más muchas otras proteasas cruciales pertenecen a la familia de CAC 1 similares a papaína. Las cisteína proteasas se clasifican en “clanes” en base a similitud en estructura tridimensional o en base a una disposición conservada de residuos catalíticos dentro de la secuencia primaria de proteínas. Adicionalmente, los “clanes” se pueden clasificar adicionalmente en “familias” en las que cada proteasa muestra una relación estadísticamente significativa con

otros miembros cuando se comparan las porciones de secuencia de aminoácidos que constituyen las partes responsables de la actividad proteasa (véase Barrett, A.J y cols., en ’Handbook of Proteolytic Enzymes’, Eds. Barrett, A. J., Rawlings, N. D., y Woessner, J. F. Publ. Academic Press, 1998, para una discusión a fondo) .

Hasta la fecha, las cisteína proteasas se han clasificado en cinco clanes, CA, CB, CC, CD y CE (Barrett, A. J. y cols.,

1998) . Una proteasa de la fruta tropical palaya "papaína” forma la base de del clan CA, que contiene actualmente más de 80 entradas distintas y completas en diversas bases de datos de secuencias, con muchas más esperadas a partir de los esfuerzos de secuenciación de genomas actuales. Las proteasas del clan CA/familia C 1 se han implicado en una multitud de funciones de mantenimiento y procesos morbosos, por ejemplo proteasas humanas tales como catepsina K (osteoporosis, osteoartritis) , catepsina S (esclerosis múltiple, artritis reumatoide, trastornos autoinmunes) , catepsina L

(metástasis) , catepsina B (metástasis, artritis) , catepsina F (procesamiento antigénico) , catepsina V (selección de células T) , dipeptidilpeptidasa I (activación de serina proteasas de granulocitos) o proteasas parasitarias tales como falcipaína (parásito de malaria Plasmodium falciparum) y cruzipaína (infección con Tr y panosoma cruzi) . Recientemente, una proteasa bacteriana, estafilopaína (infección con S. aureus) se ha asignado tentativamente al clan CA.

45 Las estructuras cristalográficas de rayos X están disponibles para un intervalo de las proteasas anteriormente mencionadas en complejo con un intervalo de inhibidores, por ejemplo papaína (entradas PDB, 1pad, 1pe6, 1 pip, 1pop, 4pad, 5pad, 6pad, 1ppp, 1the, 1csb, 1huc) , catepsina K (1au0, 1au2, 1au3, 1au4, 1atk, 1mem, 1bgo, 1ayw, 1ayu, 1nl6, 1nlj, 1q6k, 1snk, 1tu6) , catepsina L (1cs8, 1mhw) , catepsina S (1glo, 1ms6, 1npz) , catepsina V (1fh0) , dipeptidilpeptidasa I (1jqp, 1k3b) , catepsina B (1gmy, 1csb) , catepsina F (1m6d) , cruzaína (una forma recombinante de

50 cruzipaína, véase Eakin, A. E. y cols., 268 (9) , 6115-6118, 1993) (1ewp, 1aim, 2aim, 1F29, 1F2A, 1F2B, 1F2C) , estafilopaína (1cv8) . Cada una de las estructuras presenta una topología de sitio activo general similar, como se esperaría por su clasificación de “clan” y “familia’ y tal similitud estructural ejemplifica un aspecto de las dificultades implicadas en descubrir un inhibidor selectivo de catepsina K adecuado para uso en seres humanos. Sin embargo, diferencias sutiles en términos de la forma profunda e intrincada del surco del sitio activo de cada proteasa CAC1 son

55 evidentes, lo que puede explotarse para diseño de inhibidor selectivo. Adicionalmente, muchos de los complejos de inhibidor basados en sustratos actuales de proteasas de familia CAC1 muestran una serie de enlaces de hidrógeno entre el inhibidor y el armazón de proteínas, que contribuye significativamente a potencia de inhibidor. Principalmente, un enlace de hidrógeno bidentado se observa entre la proteasa Gly66 (C=O) /inhibidor N-H y la proteasa Gly66 (NH) /inhibidor (C=O) , donde el inhibidor (C=O) y (NH) están proporcionados por un residuo aminoacídico NHCHRCO

60 que constituye el elemento de unión a sub-sitio S2 dentro del inhibidor (véase Berger, A. y Schecter, I. Philos. Trans. R. Soc. Lond. [Biol.], 257, 249-264, 1970 para una descripción de nomenclatura de sitio de unión a proteasas) . Se observa a menudo un enlace de hidrógeno adicional entre la cadena principal de proteasas (C=O) de asparragina o ácido aspártico (158 a 163, el número de residuo varía entre proteasas) y un inhibidor (N-H) , donde el inhibidor (N-H) se proporciona por el elemento de unión a sub-sitio S1 dentro del inhibidor. Así, el resto X-NHCHRCO-NH-Y se observa

65 ampliamente entre los inhibidores basados en sustrato de la técnica anterior de proteasas CAC 1.

Se piensa que la catepsina K es significativa en enfermedades que implican pérdida excesiva de hueso o cartílago. El hueso consta de una matriz de proteínas incorporando cristales de hidroxiapatita. Aproximadamente el 90 % de la proteína estructural de la matriz es de tipo colágeno I, con el resto comprendiendo diversas proteínas no colagenosas tales como osteocalcina, proteoglicanos, osteopontina, osteonectina, trombospondina, fibronectina y sialoproteína ósea.

El hueso esquelético no es una estructura estática sino que sufre continuamente un ciclo de resorción ósea y de reemplazamiento óseo. La resorción ósea se lleva a cabo por osteoclastos, que son células multinucleares de línea hematopoyética. Los osteoclastos se adhieren a la superficie ósea y forman una zona de sellado estrecho. La membrana en la superficie apical del osteoclasto se pliega tal como para crear un compartimento extracelular cerrado

entre el osteoclasto y la superficie ósea, que se acidifica por bombas de protones en la membrana del osteoclasto. Las enzimas proteolíticas se segregan en el compartimento del osteoclasto. La acidez alta en el compartimento causa que se disuelva la hidroxiapatita en la superficie del hueso y que las enzimas proteolíticas rompan la matriz proteica causando que se forme una laguna de resorción. Tras resorción ósea, los osteoblastos producen una nueva matriz de proteínas que está subsiguientemente mineralizada.

En estados morbosos tales como osteoporosis y enfermedad de Paget, la resorción ósea y el ciclo de reemplazamiento se desbaratan conduciendo a una pérdida neta de hueso con cada ciclo. Esto conduce a debilitamiento del hueso y por lo tanto a riesgo incrementado de fractura ósea.

La catepsina K se expresa a un nivel alto en osteoclastos y por lo tanto se piensa que es esencial para resorción ósea. Así, la inhibición selectiva de catepsina K es probable que sea efectiva en el tratamiento de enfermedades que implican pérdida ósea excesiva. Estas incluyen osteoporosis, enfermedades gingivales tales como gingivitis y periodontitis,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , o a una sal, hidrato, complejo o profármaco del mismo,

en la que:

uno de R1 y R2 es H y el otro se selecciona de F y Cl, o R1 y R2 son ambos F;

R3 se selecciona de ciclopentilo y ciclohexilo;

R4 es un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros monocíclico o de 8 a 10 miembros bicíclico que incluye hasta cuatro heteroátomos como se muestra a continuación:

en los que R41 es:

H, alquilo, cicloalquilo, Ar-alquilo, Ar, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-Ar-alquilo, OAr, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-Ar

alquilo, SAr, SO-alquilo, SO-cicloalquilo, SO-Ar-alquilo, SO-Ar, SO2H, SO2-alquilo, SO2-cicloalquilo, SO2-Ar-alquilo, SO2Ar, NH-alquilo, NH2, NH-cicloalquilo, NH-Ar-alquilo, NHAr, NHCO-alquilo, NHCO-cicloalquilo, NHCO-Ar-alquilo, NHCOAr , N (alquilol) 2, N (cicloalquilo) , o N (Ar-alquilo) 2 o NAr2 o, cuando es parte de un grupo CHR41 o CR41, R41 puede ser halógeno;

A se selecciona de:

CH2, ) CHR41, O, S, ) SO2, ) NR42 y N-óxido () N-O) , donde R41 es como se ha definido anteriormente y R42 se selecciona de H, alquilo, cicloaquilo, Ar y Ar-alquilo;

B, D y G se seleccionan cada uno independientemente de

) CR41, donde R41 es como se ha definido anteriormente, N y N-óxido () N-O) ;

E se selecciona de: CH2, ) CHR41, O, S, ) SO2, ) NR42 y N-óxido () N-O) , donde R41 y R42 se definen como anteriormente;

K se selecciona de:

CH2, ) CHR42, donde R42 se define como anteriormente;

J, L, M, R, T, T2 y T4 se seleccionan independientemente de:

CR41 donde R41 es como se ha definido anteriormente, N y N-óxido () N-O) ;

T5 se selecciona de: 20 CH y N;

q’ es 1, 2 o 3;

donde el profármaco es un derivado de cetal o hemicetal de la funcionalidad cetona exocíclica presente en el núcleo 25 bicíclico de tetrahidro-furo[3, 2-b]pirrol-3-ona del compuesto de fórmula (I) .

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es de la fórmula Ia

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que uno de R1 y R2 es H, y el otro es Cl.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que uno de R1 y R2 es H, y el otro es F.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R1 y R2 son ambos F.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 que es de la fórmula Ib

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R4 se selecciona de los siguientes:

en los que B, E, G, J, L, M, R, T, T2, T4, T5 y R41 son como se definen en la reivindicación 1.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R4 se selecciona de los

siguientes: 10

en los que A, B, D, E, G, J, L, M, R, T y T5 son como se han definido anteriormente y R53 es H o alquilo C1-4.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el grupo R4 se selecciona de los siguientes:

en los que B, D, E, G, J, L, M, T, T5 y R41 son como se han definido anteriormente y R54 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6 o cicloalquilo C3-6.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R54 se selecciona dese selecciona de metilo, etilo, npropilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, terc-butilo, ciclobutilo y 2-metoxietilo.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R41 se selecciona de amino, metilamino, dimetilamino, isopropilamino, isopropil (metil) amino, ciclopropilamino, ciclopropil (metil) amino, ciclopentilamino, morfolino, piperidin-1-ilo, piperidin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4- (2metoxietil) piperazin-1-ilo, 1-morpholinoetilo, 1- (dimetilamino) etilo, 1- (metilamino) etilo, 4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-ilo, 4, 4difluoropiperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, piridin-3-ilamino, piridin-2-ilamino y 1-metilpirrolidin-3-ilo.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que se selecciona de los siguientes:

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (4- metilpiperazin-1-il) benzamida N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (4-

etilpiperazin-1-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH-il) -2-oxoetil) -4- (4- propilpiperazin-1-il) benzamida N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (4-

isopropilpiperazin-1-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS-6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH-il) -2-oxoetil) -4- (4- (2- metoxietil) piperazin-1-il) benzamida N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (4-

ciclopropilpiperazin-1-il) benzamida

4. (4-ciclobutilpiperazin-1-il) -N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) benzamida N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (1-

metilpiperidin-4-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (1- etilpiperidin-4-il) benzamida N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (1-

propilpiperidin-4-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (1- isopropilpiperidin-4-il) benzamida N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (1- (2-

metoxietil) piperidin-4-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (1- ciclopropilpiperidin-4-il) benzamida 4- (1-ciclobutilpiperidin-4-il) -N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH)

il) -2-oxoetil) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (2- (4- metilpiperazin-1-il) tiazol-4-il) benzamida N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (2- (4- (2-

metoxietil) piperazin-1-il) tiazol-4-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (5-metil-2- (4metilpiperazin-1-il) tiazol-4-il) benzamida N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (5-metil-2- (4 (2-metoxietil) piperazin-1-il) tiazol-4-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH-il) -2-oxoetil) -4- (4- metilpiperazin-1-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (4- etilpiperazin-1-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH-il) -2-oxoetil) -4- (4- propilpiperazin-1-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (4- isopropilpiperazin-1-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (4- (2- metoxietil) piperazin-1-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (4- ciclopropilpiperazin-1-il) benzamida

4. (4-ciclobutilpiperazin-1-il) -N- ( (S) -1-ciclohexil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) il) -2-oxoetil) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (1- metilpiperidin-4-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (1- etilpiperidin-4-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (1- propilpiperidin-4-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (1- isopropilpiperidin-4-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (1- (2- metoxietil) piperidin-4-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (1- ciclopropilpiperidin-4-il) benzamida

4. (1-ciclobutilpiperidin-4-il) -N- ( (S) -1-ciclohexil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) il) -2-oxoetil) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (2- (4- metilpiperazin-1-il) tiazol-4-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (2- (4- (2- metoxietil) piperazin-1-il) tiazol-4-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (5-metil-2- (4metilpiperazin-1-il) tiazol-4-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (5-metil-2- (4 (2-metoxietil) piperazin-1-il) tiazol-4-il) benzamida

N- ( (S) -1-ciclopentil-2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-fluoro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -2-oxoetil) -4- (4- metilpiperazin-1-il) benzamida.

13. Una composición farmacéutica o veterinaria que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un diluyente, excipiente y/o vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario.

14. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica o veterinaria de acuerdo con la reivindicación 12, comprendiendo dicho procedimiento mezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 un diluyente, excipiente y/o vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en medicina.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un

medicamento para tratar una enfermedad seleccionada de osteoporosis, enfermedad de Paget, enfermedad de Chagas, malaria, enfermedades gingivales tales como gingivitis y periodontitis, hipercalemia, enfermedad ósea metabólica, enfermedades que implican degradación de la matriz o del cartílago tales como osteoartritis, artritis reumatoide y enfermedades neoplásicas y trastornos por cáncer de huesos tales como metástasis ósea y dolor asociado.

17. Un procedimiento para validad como agente terapéutico una cisteína proteinasa conocida o teórica, comprendiendo el procedimiento:

valorar la unión in vitro de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 a una cisteína proteasa aislada conocida o teórica, proporcionando una medida de potencia; y opcionalmente, una o más de las etapas 15 de:

valorar la unión de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 a proteinasas homólogas estrechamente relacionadas de las proteinasas constitutivas objetivo y generales (por ejemplo, tripsina) para proporcionar una medida de selectividad;

controlar un marcador funcional basado en células de una actividad cisteína proteasa particular, en presencia de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; y

controlar un marcador funcional basado en un modelo animal de una actividad cisteína proteasa particular en presencia 25 de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

18. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento convertir un compuesto de fórmula (II) , en la que R5 es un grupo protector, en un compuesto de fórmula (I)

comprendiendo dicho procedimiento opcionalmente la etapa precedente de convertir un compuesto de fórmula (III) en un compuesto de fórmula (II)

comprendiendo dicho procedimiento opcionalmente la etapa precedente de convertir un compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (III)

comprendiendo dicho procedimiento opcionalmente la etapa precedente de convertir un compuesto de fórmula (V) en un compuesto de fórmula (IV)

comprendiendo dicho procedimiento opcionalmente la etapa precedente de convertir un compuesto de fórmula (VI) en un compuesto de fórmula (V)

comprendiendo dicho procedimiento opcionalmente la etapa precedente de convertir un compuesto de fórmula (VII) en un compuesto de fórmula (VI)

comprendiendo dicho procedimiento opcionalmente la etapa precedente de convertir un compuesto de fórmula (VIII) en un compuesto de fórmula (VII)

en la que W es halógeno o tosilo;

comprendiendo dicho procedimiento opcionalmente la etapa precedente de preparar dicho compuesto de fórmula VIII a partir de un compuesto de fórmula IX

19. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18 que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (W) , en la que W es halógeno u OTs, con amoníaco acuoso y alcohol; y convertir el producto formado en la etapa (a) en un compuesto de fórmula (VII) .

20. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18 o la reivindicación 19, en el que R5 es benciloxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo (Boc) o fluoren-9-ilmetoxicarbonilo (Fmoc) .

21. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18 que comprende la etapa de convertir un compuesto de 20 fórmula (IVa) en un compuesto de fórmula (IIIa) o un compuesto de fórmula (IVb) en un compuesto de fórmula (IIIb)

22. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21, en el que:

(i) R1 o R2 es F y R5 es benciloxicarbonilo (Cbz) , comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVa) o (IVb) con fluoruro potásico y Kr y ptofix 222 en acetonitrilo con calor o fluoruro de terc-butilamonio en acetonitrilo con calor; o

(ii) R1 o R2 es Cl y R5 es benciloxicarbonilo (Cbz) o terc-butoxicarbonilo (Boc) , y dicho procedimiento comprende hacer

reaccionar un compuesto de fórmula (IVa) o (IVb) con cloruro de litio en acetona o dimetilformamida o dimetil sulfóxido con calor.

23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que:

R4 es un resto 4- (4-alquilpiperazin) fenilo, R3 es un resto a ciclopentilglicina o ciclohexilglicina y R1 es flúor; R4 es un resto 4- (4-aquilpiperazin) fenilo, R3 es un resto a ciclopentilglicina o ciclohexilglicina y R1 es cloro; o R4 es un resto 4- (2- (4-metilpiperazin-1-il) tiazol-4-il) fenilo, R3 es un resto ciclopentilglicina y R1 es cloro.