Derivados de etanolaminas difluorobencilicas con actividad antimicrobiana,

pertenece al campo de la química médica. Se refiere a un método de síntesis de moléculas de etanolaminas fluoradas, concretamente etanolaminas difluorobencílicas, así como a dichas nuevas moléculas y a su actividad inhibidora del crecimiento de especies de los géneros Mycobacteríum y Nocardía, bacterias patógenas que se encuentran implicadas en el desarrollo de enfermedades como la tuberculosis o la lepra, así como de otras infecciones a nivel pulmonar, cutáneo o del sistema nervioso central.

Derivados de etanolaminas difluorobencílicas con actividad antimicrobiana.

Sector técnico de la invención

La presente invención pertenece al campo de la química médica. Se refiere a un método de síntesis de moléculas de etanolaminas fluoradas, concretamente etanolaminas difluorobencílicas, así como a dichas nuevas moléculas y a su actividad inhibidora del crecimiento de especies de los géneros Mycobacterium y Nocardia, bacterias patógenas que se encuentran implicadas en el desarrollo de enfermedades como la tuberculosis o la lepra, así como de otras infecciones a nivel pulmonar, cutáneo o del sistema nervioso central.

Antecedentes de la invención

La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos es una prioridad en la lucha por el control de las enfermedades infecciosas.¹ Los antimicrobianos constituyen la base fundamental del tratamiento de las enfermedades infecciosas, como las causadas por Mycobacterium, concretamente Mycobacterium tuberculosis que es la causante de la tuberculosis humana y responsable de casi tres millones de muertes por año en el mundo, siendo además uno de los patógenos oportunistas de mayor incidencia en pacientes con VIH+. Estudios llevados a cabo durante los últimos años han identificado las dianas moleculares de las drogas corrientes en uso y sus mecanismos de resistencia más frecuentes.² Algunos de los compuestos activos contra la M. tuberculosis (TB) son la isoniazida y la piracinamida, que afectan la síntesis de ácidos grasos por parte de la bacteria, o el etambutol que se encuentra implicado en los procesos de biosíntesis de la pared celular de la bacteria.

Los nuevos agentes anti-TB deben actuar sobre una diana que sea esencial para la supervivencia de la micobacteria y deben ser activos en todo su ciclo de crecimiento, tanto dentro, como fuera de las células humanas durante la infección. La envoltura celular de M. tuberculosis es la responsable de su tamaño relativamente pequeño comparado con otras bacterias, tiene propiedades hidrofóbicas y es refractaria³ por lo que resiste la acción de un fármaco sin cambiar de estado o destruirse. Estructuralmente consiste en una capa de peptidoglicano (PG) que contiene unidades alternadas de N-acetilglucosamina y ácido N-glicolilmurámico. Las cadenas laterales tetrapeptídicas se enlazan en el carbono número seis del residuo de ácido murámico que a su vez se enlaza vía fosfodiéster con el arabinogalactano (AG). El AG es un polímero compuesto de residuos de D-galactofuranosa y D-arabinofuranosa, es extremadamente raro en la naturaleza, pero necesario para la viabilidad de la micobacteria. Por otra parte aquél se encuentra unido a los ácidos micólicos de 70-90 átomos de carbonos por esterificación de los residuos terminales de arabinosa. El PG, AG y los ácidos micólicos son los tres componentes que constituyen el núcleo de la pared celular del complejo micolil-arabinogalactano-peptidoglicano (mAGP). El mAGP contiene un armazón de lipoarabinomanano (LAM) que está implicado en la virulencia y la immuno-patogénesis de la TB. Contiene un gran número de lípidos polares y apolares en el exterior de la pared celular que se asocian y se distribuyen por la superficie celular. Es muy similar a la membrana celular de las bacterias gram-negativas. Debido a su gran complejidad y poca permeabilidad contribuye significativamente a la resistencia contra muchos agentes terapéuticos.

El etambutol, un aminoalcohol sintético que presenta actividad frente a muchas cepas del genero Mycobacterium, interrumpe la biosíntesis de arabinano que es esencial para la formación de AG y LAM, inhibiendo la enzima arabinosil transferasa,⁴ interfiere en la conversión de D-glucosa a D-arabinosa para la transformación de arabinosa a AG. La arabinosil transferasa es la responsable de la formación del complejo mAGP y si se inhibe su ruta biosintética se incrementa la permeabilidad en la pared celular. Un aumento de permeabilidad incrementa, y facilita el paso de moléculas hacia el interior de la membrana citoplasmática. El diseño de sustratos capaces de comportarse de este modo representaría un paso importante en la nueva generación de antibacterianos.

En las últimas décadas se han aprobado algunos fármacos para el tratamiento de la tuberculosis, y otros están en fase clínica ⁵ lo que pone de manifiesto la urgente necesidad de nuevas terapias para combatir esta enfermedad.

En el estado de la técnica existen varios documentos que describen la obtención de trifluorometilaminas. Así, Kuduk et al,⁶ "Asymmetric addition reactions of Grignard reagents to chiral 2-trifluoromethyl tert-butyl (Ellman) sulfinimine-ethanol adducts" Tetrahedron Letters 2006, 47, 2377-2381, describen que la adición de reactivos de Grignard a los aductos de trifluorometil terc-butil sulfinimina-etanol permite proteger las trifluorometilaminas con alto rendimiento y una diaestereoselectividad entre buena y excelente. Sin embargo, el resultado de la adición estereoquímica es el opuesto a lo que se esperaba por vía de quelación controlada el estado de transición.

Philippe, Christine et al.⁷ "Synthesis of New Trifluoromethylated Hydroxyethylamine-Based Scaffolds" Eur. J. Org. Chem. 2009, 5215-5223, se refieren a la síntesis de nuevas trifluorometil-hidroexietilaminas por medio de epóxidos cuya apertura del anillo obtienen con amino-compuestos, incluyendo aminas alifáticas y otros. También se dan los resultados sobre la comparación del agua y alcoholes fluorados y no-fluorados en su uso como disolventes. Se observa regioselectividad y se mantiene la estereoquímica de los compuestos. En concreto, describen un procedimiento de obtención de derivados de trifluorometil hidroxietilamina a partir de epóxidos utilizando compuestos nitrogenados.

Dos Santos, Mickael et al.⁸ "Improved Ritter reaction with CF3-containing oxirane for an Access to central units of protease inhibitors" Tetrahedron Letters 2009, 50 857-85, investiga la influencia de los alcoholes fluorados sobre BF₃.Et₂O en las reacciones tipo Ritter. El sistema trifluoroetanol/BF₃.Et₂O permite el acceso a la unidad central de los inhibidores de proteasa por medio de la apertura del ciclo epóxido fluorado con varios nitrilos.

Sin embargo, todavía existe la necesidad de desarrollar nuevos fármacos funcionalmente distintos a los que hay actualmente descritos. Esta búsqueda de nuevos sustratos activos ha incluido tanto productos naturales como productos de origen sintético. Nadie es ajeno al hecho de que un problema asociado con el descubrimiento de un nuevo fármaco es la necesidad de estudiar grandes librerías de compuestos utilizando procedimientos con buena resolución.

Objeto de la invención

Por lo tanto, la presente invención se refiere a la síntesis de nuevas etanolaminas difluorobencílicas representadas por la fórmula general (I) de la Figura 1, así como a su aplicación farmacológica como antimicrobianos,

donde:

a) el grupo protector R puede ser benciloxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo; y

b) Ar son derivados del benceno, furano, tiofeno o piridina, los cuales pueden poseer independientemente como sustituyentes flúor, cloro, bromo, yodo y metoxi.

Descripción detallada de la invención

La sustitución de átomos de hidrógeno por átomos de flúor en el diseño de nuevos agentes activos es una estrategia general en el diseño de nuevos agentes terapéuticos⁹. Concretamente, el diseño de nuevos agentes con actividad antimicrobiana debería tener como objetivo principal la síntesis de sustratos activos con permeabilidad óptima y estabilidad metabólica.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a la obtención y comportamiento biológico de etanolaminas difluorobencílicas que no ha sido explorada en el estado de la técnica ya que la agrupación difluorobencílica representa un sistema estable metabólicamente que puede mejorar la farmacodinámica de los compuestos potencialmente activos¹⁰. Respecto al procedimiento de obtención,... [Seguir leyendo]

1. Etanolaminas difluorobencílicas representadas por la fórmula general (I), donde R es un grupo protector y Ar es un derivado del benceno, furano, tiofeno o piridina.

Donde:

a) el grupo protector R puede ser benciloxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo; y

b) Ar son derivados del benceno, furano, tiofeno o piridina, los cuales pueden poseer independientemente como sustituyentes flúor, cloro, bromo, yodo, metoxi.

2. Cualquier etanolamina difluorobencílica (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que está compuesta por una mezcla de distintos isómeros.

3. Cualquier etanolamina difluorobencílica (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que está compuesta por un solo isómero.

4. Etanolamina difluorobencílica de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que el grupo protector es carbamato de terc-butilo y Ar es 3-yodofenilo y se selecciona entre (2R,3S)-1-Fenil-1,1-difluoro-3-hidroxi-4-(3-yodobencilamino)butanil-2-carbamato de terc-butilo (16a); 16b: (2R,3R)-1-Fenil-1,1-difluoro-3-hidroxi-4-(3-yodobencilamino)butanil-2-carbamato de terc-butilo (16b):

(2S,3R)-1-Fenil-1,1-difluoro-3-hidroxi-4-(3-yodobencilamino)butanil-2-carbamato de terc-butilo (16'a) ó (2S,3S)-1-Fenil-1,1-difluoro-3-hidroxi-4-(3-yodobencilamino)butanil-2-carbamato de terc-butilo (16'b):

5. Etanolamina difluorobencílica de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que el grupo protector es carbamato de bencilo y Ar es 3-yodofenilo y se selecciona entre (2R,3S)-1-Fenil-1,1-difluoro-3-hidroxi-4-(3-yodobencilamino)butanil-2-carbamato de bencilo (17a); (2R,3R)-1-Fenil-1,1-difluoro-3-hidroxi-4-(3-yodobencilamino)butanil-2-carbamato de bencilo (17b):

(2S,3R)-1-Fenil-1,1-difluoro-3-hidroxi-4-(3-yodobencilamino)butanil-2-carbamato de bencilo (17'a) ó (2S,3S)-1-Fenil-1,1-difluoro-3-hidroxi-4-(3-yodobencilamino)butanil-2-carbamato de bencilo (17'b).

6. Etanolamina difluorobencílica de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que el grupo protector es carbamato de bencilo y Ar es 3-fluorofenilo y se selecciona entre (2R,3S)-N-{2-[1-Fenil-1,1-difluoro-4-(3-fluorofenilmetil)amino-3-hidroxi]}carbamato de bencilo (18a) ó (18b): (2R,3R)-N-{2-[1-Fenil-1,1-difluoro-4-(3-fluoro-fenilmetil)amino-3-hidroxi]carbamato de bencilo (18b):

7. Etanolamina difluorobencílica de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que el grupo protector es carbamato de bencilo y Ar es 3-clorofenilo y se selecciona entre (2R,3S)-N-{2-[4-(3-Clorofenilmetil)amino-1-fenil-1,1-difluoro-3-hidroxi]}carbamato de bencilo (19a) ó (2R,3R)-N-{2-[4(3-Clorofenilmetil)amino-1-fenil-1,1-difluoro-3-hidroxi]}carbamato de bencilo (19b):

8. Etanolamina difluorobencílica de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que el grupo protector es carbamato de bencilo y Ar es 3-metoxifenilo, como por ejemplo el (2R,3R)-N-{2-[1-Fenil-1,1-difluoro-3-hidroxi-4-(3-metoxifenilmetil)amino]}carbamato de bencilo (20b):

9. Etanolamina difluorobencílica de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que el grupo protector es carbamato de bencilo y Ar es 2-tienilo, como por ejemplo el (2R,3R)-N-{2-[1-Fenil-1,1-difluoro-3-hidroxi-4-(2-tienilmetil)amino]}carbamato de bencilo (21b).

10. Etanolamina difluorobencílica de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que el grupo protector es carbamato de bencilo y Ar es 2-furilo, como por ejemplo el (2R,3R)-N-{2-[1-Fenil-1,1-difluoro-4-(2-furilmetil)amino-3-hidroxi]}carbamato de bencilo (22b):

11. Etanolamina difluorobencílica de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que el grupo protector es carbamato de terc-butilo y Ar es 3-fluorofenilo, como por ejemplo (2R,3S)-N-{2-[1-Fenil-1,1-difluoro-4-(3-fluorofenilmetil)amino-3-hidroxi]}carbamato de terc-butilo (23a) ó el (2R,3R)-N-{2-[1-Fenil-1,1-difluoro-4-(3-fluorofenilmetil)amino-3-hidroxi]}carbamato de terc-butilo (23b).

12. Etanolamina difluorobencílica de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que el grupo protector es carbamato de terc-butilo y Ar es 2-tienilo, como por ejemplo, (2R,3S)-N-{2-[1-Fenil-1,1-difluoro-3-hidroxi-4-(2-tienilmetil)amino]}carbamato de terc-butilo (24a) ó (2R,3R)-N-{2-[1-Fenil-1,1-difluoro-3-hidroxi-4-(2-tienilmetil)amino]}carbamato de terc-butilo (24b):

13. Etanolamina difluorobencílica de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que el grupo protector es carbamato de terc-butilo y Ar es 3-clorofenilo, como por ejemplo el (2R,3R)-N-{2-[4-(3-Clorofenilmetil)amino-1-fenil-1,1-difluoro-3-hidroxi]}carbamato de terc-butilo (25b):

14. Etanolamina difluorobencílica de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que el grupo protector es carbamato de terc-butilo y Ar es 3-metoxifenilo, como por ejemplo el (2R,3R)-N-{2-[1-Fenil-1,1-difluoro-3-hidroxi-4-(3-metoxifenilmetil)amino]}carbamato de terc-butilo (26b):

15. Etanolamina difluorobencílica de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que el grupo protector es carbamato de bencilo y Ar es fenilo, como por ejemplo el (2R,3R)1-Fenil-1,1-difluoro-3-hidroxi-4-(bencilamino)butanil-2-carbamato de bencilo (28b)

16. Procedimiento de obtención de las etanolaminas difluorobencílicas (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones 1-15, caracterizado por obtenerse a partir de las alilaminas difluorobencílicas 4, o de alguno de sus isómeros, mediante las etapas siguientes:

a) Introducción del grupo protector R mediante reacción de la alilamina difluorobencílica 4 con el compuesto que contiene el grupo protector deseado, por ejemplo con benciloxicarbonilo para obtener el carbamato 10:

b) Formación de los epóxidos intermedios 12a y 12b por reacción de las alilaminas difluorobencílicas 10 por ejemplo con trifluorometildioxirano:

c) Reacción de los epóxidos 12a y 12b con el compuesto deseado que contenga el grupo Ar que se desea introducir, por ejemplo, con 3-yodobencilamina para formar la etanolamina difluorobencílica 17a:

17. Procedimiento de obtención de las etanolaminas difluorobencílicas (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado por que los isómeros de los epóxidos obtenidos en la etapa (b), se separan, llevándose a cabo la reacción de la etapa (c) con cada isómero independientemente.

18. Procedimiento de obtención de las etanolaminas difluorobencílicas (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado por que los isómeros de los epóxidos obtenidos en la etapa (b), se separan por cromatografía en columna con sílica gel.

19. Utilización de las etanolaminas difluorobencílicas (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con las reivindicaciones 1-15, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento antimicrobiano.

20. Utilización de una etanolamina difluorobencílica (I) o de uno de sus isómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 19, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la tuberculosis.

21. Utilización de una etanolamina difluorobencílica (I) o de uno de sus isómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con las reivindicaciones 19 y 20, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la lepra.

22. Composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada por que comprende al menos un estereoisómero de una o más etanolaminas difluorobencílicas o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 19, junto con uno o más vehículos y/o diluyentes necesarios para utilizarse de acuerdo con las reivindicaciones 19-21.