Procedimiento de purificación de un producto crudo que comprende 1,

3-bis(acetamido)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3- dihidroxipropilaminocarbonil)-2,4,6-triyodofenil]-2-hidroxipropano mediante cristalización, en el que los aglomerados en la solución de cristalización son desaglomerados mediante molienda en húmedo, durante el procedimiento de cristalización

Cristalización de iodixanol usando molienda

Campo técnico

La presente invención se refiere a la fabricación de iodixanol (1, 3-bis (acetamido) -N, N'-bis[3, 5-bis (2, 35 dihidroxipropilaminocarbonil) -2, 4, 6-triiodofenil]-2-hidroxipropano) , más específicamente, a la purificación de iodixanol mediante cristalización.

Antecedentes de la invención Iodixanol es la denominación común internacional de la sustancia farmacológica química de un agente de contraste, no iónico, de rayos X, comercializado bajo el nombre comercial VisipaqueTM. VisipaqueTM es uno de los agentes más usados en los procedimientos de diagnóstico de rayos X y se fabrica en grandes cantidades.

La fabricación de dichos agentes de contraste, no iónicos, de rayos X, implica la producción de la sustancia farmacológica química (denominada producción primaria) , seguido de la formulación en el producto farmacológico (denominado producción secundaria) . La producción primaria de iodixanol implica una síntesis química de múltiples etapas y un concienzudo procedimiento de purificación. Para un producto farmacológico comercial es importante que la producción primaria sea eficiente y económica y que proporcione una sustancia farmacológica que cumpla las especificaciones, por ejemplo, tal como se expresan en la Farmacopea de EE.UU.

Se conocen una serie de procedimientos para la preparación de iodixanol. Todos ellos son procedimientos químicos sintéticos, de múltiples etapas, y el costo del producto final formulado, por lo tanto, depende principalmente de estos procedimientos. Por lo tanto, es importante optimizar los procedimientos, tanto por razones económicas como por razones ambientales.

Se conocen tres procedimientos químicos sintéticos principales para la preparación de iodixanol, todos los cuales parten del ácido 5-nitroisoftálico. En el primer procedimiento, descrito en el documento EP 108638, documento que se incorpora a la presente memoria, por referencia, el intermedio 5-acetamido-N, N'-bis (2, 3-dihidroxipropil) -2, 4, 6-triyodoisoftalamida final (en adelante, en la presente memoria, "Compuesto A") se hace reaccionar con un agente de dimerización, tal como epiclorhidrina, para obtener la sustancia farmacológica, véase el Esquema I.

El rendimiento global en este procedimiento es relativamente bajo y la purificación del producto final iodixanol es costosa y consume mucho tiempo. El procedimiento de purificación descrito en la patente EP 108638 implica una purificación mediante cromatografía líquida preparativa. El uso de la cromatografía líquida preparativa es una seria desventaja en los procedimientos industriales, en particular, debido a los altos costos que implica.

Se han realizado varios intentos para encontrar procedimientos de fabricación alternativos. Los intentos para incrementar el rendimiento de la síntesis química fueron publicados por Priebe et al. (Acta Radiol. 36 (1995) , Supl. 399, 21-31) . Esta publicación describe otra ruta que evita la última etapa, dificultosa, del procedimiento del Esquema I. Sin embargo, la ruta implica ocho etapas de reacción de ácido 5-nitroisoftálico, lo cual no es deseable, y una de las etapas incluye la cloración con cloruro de tionilo, que es extremadamente corrosivo. Además, la introducción de átomos de yodo tiene lugar muy temprano en la secuencia, lo cual es desventajoso, ya que el yodo es el reactivo más costoso en el procedimiento. No se ha informado acerca del rendimiento y el procedimiento de purificación final de esta ruta.

La tercera ruta al iodixanol implica la síntesis de ácido 5-amino-2, 4, 6-triyodoisoftálico (WO 96/37458) y, a continuación, su dicloruro (WO 96/37459) , seguido por una conversión al compuesto A (US 5705692) y, finalmente, una dimerización, como en el procedimiento del Esquema I. De esta manera, este procedimiento tiene las mismas desventajas que el primer procedimiento, y usa también una etapa de cloración de ácido no deseada.

Un sistema común para la purificación del producto crudo en la etapa final del procedimiento de producción primario, evitando el procedimiento de cromatografía líquida, ha sido una purificación mediante cristalización. Para conseguir la pureza deseada, el iodixanol crudo producido mediante el procedimiento químico sintético es cristalizado dos veces. El procedimiento requiere tiempo y tarda aproximadamente 3 días para la primera cristalización y aproximadamente 2 días para la segunda. Por lo tanto, el procedimiento de cristalización es muy exigente en términos de tiempo y de tamaño del equipo, llevará varios días para realizarlo y, frecuentemente, representa un cuello de botella en los procedimientos a escala industrial.

El documento WO 99/18054 describe un procedimiento para la cristalización de i.a. Iodixanol, en el que la cristalización se realiza con energía térmica elevada, específicamente bajo presión elevada y a una temperatura superior al punto de ebullición de la solución, a presión atmosférica.

El documento WO 00/47549 describe un procedimiento para la preparación de iodixanol, en el que el compuesto A no reaccionado es precipitado de la mezcla de reacción y es recuperado para su reutilización en un lote posterior.

Por lo tanto, se desea acortar el tiempo de cristalización y mejorar, también, la etapa de cristalización, con el fin de aumentar la pureza del producto final.

Breve descripción de los dibujos La Fig. 1 muestra los aglomerados de iodixanol producidos en una etapa de cristalización según la técnica anterior. Escala: 1 unidad = 120 !m.

La Fig. 2 muestra las partículas de iodixanol producidas en una etapa de cristalización según la presente invención. Escala: 1 unidad = 30 !m.

Las Figs. 3A y 3B muestran las partículas de iodixanol producidas en una etapa de cristalización según la presente invención. Escala: 1 unidad = 30 !m.

Resumen de la invención La presente invención proporciona mejoras a la cristalización de iodixanol.

De esta manera, visto desde un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la purificación de un producto crudo, que comprende iodixanol, mediante cristalización, en el que la cristalización implica una molienda en húmedo.

El procedimiento según la presente invención reduce el tiempo de procesamiento para las etapas de cristalización y mejora la limpieza y, por lo tanto, la pureza del producto final.

Descripción detallada de la invención El tiempo de procesamiento para la primera cristalización es considerablemente más largo que para la segunda, debido a la mayor concentración de impurezas en esta etapa del procedimiento. Debido a la lenta cinética, ambas cristalizaciones son ejecutadas a una alta supersaturación inicial y durante el procedimiento de cristalización se forman grandes aglomerados, frecuentemente, de más de 100 !m de diámetro. Estos aglomerados se muestran en la Figura 1. La aglomeración reduce considerablemente el área superficial total disponible para el crecimiento de cristales y, por lo tanto, prolonga el tiempo de procesamiento para conseguir el rendimiento deseado.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que es posible realizar una desaglomeración durante el procedimiento de cristalización, usando molienda en húmedo.

De esta manera, visto desde un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la purificación de un producto crudo, que comprende iodixanol, mediante cristalización, en el que la solución de cristalización es desaglomerada mediante una molienda en húmedo.

El uso de una molienda en húmedo reducirá, de manera considerable, la aglomeración de cristales de iodixanol y así, reducirá el tiempo de procesamiento para las etapas de cristalización. En los casos en los que se realizan dos etapas de cristalización, el uso de una molienda en húmedo podrá reducir el tiempo de procesamiento desde aproximadamente tres días a menos de dos días, para la primera cristalización, y desde aproximadamente dos días a menos de 1 día, para la segunda cristalización.

Además, el uso de una molienda en húmedo en la etapa de cristalización mejorará también la pureza del producto final. El procedimiento de purificación es finalizado mediante el filtrado del iodixanol precipitado, preferentemente como cristales no aglomerados, de los solventes y, finalmente, lavando los cristales con un alcohol, tal como metanol. Los aglomerados de cristales de... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de purificación de un producto crudo que comprende 1, 3-bis (acetamido) -N, N'-bis[3, 5-bis (2, 3dihidroxipropilaminocarbonil) -2, 4, 6-triyodofenil]-2-hidroxipropano mediante cristalización, en el que los aglomerados en la solución de cristalización son desaglomerados mediante molienda en húmedo, durante el procedimiento de cristalización.