Compuestos útiles como lanzaderas a través de la barrera hematoencefálica y construcciones lanzadera-cargo.

Compuestos de fórmula (I), donde, R1 R2 y R3 son independientemente seleccionados entre: H y un (CH2)q-R6, R4 es un C-radical derivado de uno de los sistemas de anillo conocidos con 1-4 anillos; R5 es H o CH3CO-; R6 es un C-radical derivado de uno de los sistemas de anillo conocidos con 1-2 anillos; X se selecciona entre -NH-(CH2)r-CO-, -CO(CH2)rCO-, -S-(CH2)r-,-S-(CH2)r-CO-, -O-(CH2)r- y -O-(CH2)r-CO-; Y es ¿NH2, -OH, -OR7 o ¿NHR7; k es un entero de 0 a 1; m es un entero de 0 a 1; n es un entero de 2 a 10; q es un entero de O a 1; r es un entero de 1 a 3; R7 es un radical (C1-C6)-alquilo; con la condición de que al menos un radical R seleccionado entre R1 R2 y R3 es (CH2)q-R6 y con la condición de que cuando X es -CO(CH2)rCO-, R5 es H, son útiles como lanzaderas a través de la barrera hematoencefálica (BBB). Las construcciones BBB-lanzadera-cargo, son útiles como medicamentos.

Compuestos útiles como lanzaderas a través de la barrera hematoencefálica y construcciones lanzadera-cargo.

Esta invención se refiere a los campos de la medicina, investigación y diagnóstico, y más específicamente a compuestos nuevos que actúan como lanzaderas a través de la barrera hematoencefálica ("blood brain barrier", BBB) para la liberación de sustancias que no pueden atravesar la BBB por sí mismas. También se refiere a construcciones BBB lanzadera-cargo y a su uso como medicamentos.

Estado de la técnica

Muchos de los mayores problemas terapéuticos actuales requieren el tratamiento del cerebro. Esto incluye enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, pero también enfermedades del sistema nervioso central como la esquizofrenia, la epilepsia y el desorden bipolar. También el cáncer cerebral, el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y hasta ciertos aspectos de la obesidad pueden ser incluidas como dianas farmacológicas localizadas dentro del cerebro. En muchos casos hay compuestos prometedores para su tratamiento, pero debido a sus problemas de transporte en la BBB más del 98% de estos medicamentos potenciales no llegan a la etapa de desarrollo.

La BBB es un filtro natural dentro del cuerpo que sólo permite que ciertas substancias pasen de la sangre al cerebro. Es un mecanismo de defensa natural diseñado para mantener las substancias nocivas fuera del cerebro. Controla la composición del fluido extracelular del cerebro independiente de las fluctuaciones dentro de la sangre. Es también impermeable para muchos compuestos ambientales y medicamentos.

La base anatómica de la BBB es primeramente las uniones herméticas en las células endoteliales de los microvasos cerebrales. Los microvasos cerebrales forman una membrana continua sin fenestraciones y las uniones herméticas entre ellas son responsables de la alta resistencia eléctrica transendotelial. Transportadores específicos median el acceso de ciertas moléculas importantes para el cerebro, como la glucosa, aminoácidos aislados e iones. Otros compuestos o medicamentos son dependientes de la difusión a través de las bicapas lipídicas de las membranas endoteliales lo que requiere un cierto grado de lipofilicidad de estos compuestos.

Hay diferentes campos terapéuticos donde hay la necesidad de encontrar nuevos medicamentos que puedan cruzar la BBB para llegar a su sitio diana. Por ejemplo, el cerebro podría servir de reservorio oculto para la replicación viral del HIV. El HIV en el cerebro y en el líquido cerebro-espinal podría ser particularmente resistente a la quimioterapia debido al fracaso de los medicamentos anti-retrovirales a penetrar la BBB. El virus puede cruzar la BBB durante la infección primaria o en un estadio tardío. La infección resultante lleva a un número de desórdenes del sistema nervioso central como el complejo de demencia relacionado con el SIDA y la encefalopatía por VIH.

El cáncer cerebral puede ser contado entre las enfermedades más mortales e intratables. En la actualidad el tratamiento del cáncer cerebral consiste en cirugía, radioterapia utilizando rayos X de alta energía u otros tipos de radiación y quimioterapia utilizando medicamentos anticancerígenos o citotóxicos. Estos medicamentos anticancerígenos pueden alcanzar las células cancerígenas donde estén en el cuerpo, pero en el caso de los tumores cerebrales no todos los medicamentos quimioterapéuticos son apropiados, porque la mayoría de medicamentos quimioterapéuticos no pueden cruzar la barrera hematoencefálica (cf. D. Fortín et al., "Enhanced chemotherapy delivery by intraarterial infusión and blood brain barrier disruption in malignant brain tumors", Cancer 2005. vol. 103, pp. 2606-15).

Otro campo de interés son las enfermedades psiquiátricas, como la esquizofrenia. La esquizofrenia afecta a casi un 1% de la población. Aunque medicamentos anti-psicóticos se están utilizando, hay la necesidad de encontrar nuevos y mejores medicamentos sin los efectos secundarios no deseados de los existentes. En la búsqueda de estos medicamentos novedosos la BBB es la barrera que el medicamento necesitará cruzar para llegar a su sitio diana.

Otro campo de interés son las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Parkinson es uno de los mayores desórdenes neurodegenerativos, afectando a un 3% de la población mayor de 65 años. Actualmente no hay terapia preventiva para la enfermedad de Parkinson. El tratamiento actual consiste en mejorar los síntomas motores por suplementación del neurotransmisor deficiente dopamina. Como la dopamina no cruza la BBB, desde los años 60 se ha utilizado un precursor de la dopamina, la L-dopa, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, frecuentemente se observan efectos secundarios severos al cabo de unos pocos años de terapia con L-dopa. La L-dopa cruza la BBB utilizando el transportador de aminoácidos y una vez dentro es transformada a dopamina por la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos.

Por último, otro campo de interés es la epilepsia, un síndrome de disfunciones episódicas del cerebro que afecta a casi un 1% de la población general. Alrededor de un 30% de las epilepsias se clasifican como sintomáticas ya que son asociadas a una lesión identificable del sistema nervioso central, mientras que el resto de ellas no tienen causas identificadas. La terapia médica actual para la epilepsia es en gran parte sintomática y esta dirigida a controlar los ataques en individuos afectados. Si los medicamentos antiepilépticos fallan, la lobectomía temporal, una operación que implica extirpar la región del cerebro donde se originan los ataques, proporciona un tratamiento alternativo. Esta operación es muy exitosa en la mayoría de los casos, pero falla en algunos, y además muchos individuos son reacios a someterse a cirugía que implique extirpar partes del cerebro.

En todos estos casos, se conocen muchos compuestos prometedores para su tratamiento, aunque, debido a sus problemas de transporte en la BBB, no se desarrollan más. La investigación en estos campos ha seguido varias aproximaciones.

Algunos métodos de administración de medicamentos al cerebro sea para terapia o diagnosis son técnicas invasivas, como la administración intracraneal, la administración por alteración de la integridad de la BBB o la disrupción osmótica. Estos métodos implican riesgo de infección y toxicidad, y además requieren un personal cualificado.

Otra aproximación es la modificación del medicamento. Estas modificaciones incluyen por ejemplo la reducción del tamaño del medicamento o el incremento de la lipofilicidad del medicamento, pero no es siempre posible introducir estas modificaciones. En el caso de introducir una modificación irreversible es necesario que no altere la actividad del medicamento una vez llegue al sitio diana. En el caso de una modificación bioreversible, es necesario encontrar un enzima o proceso químico que recupere el medicamento activo una vez el profármaco está dentro del sistema nervioso central.

Otra aproximación es la administración por conjugación a un portador biológico. Estas estrategias usan anticuerpos monoclonales ("Monoclonal anti-bodies", Mab) que se unen al receptor de transferrina y sufren una endocitosis mediada por receptor a modo de caballos de Troya moleculares de los compuestos con un uso terapéutico que no pueden cruzar la BBB por sí mismos.

Finalmente, otra aproximación comprende una estrategia mediada por un vector peptídico en la que fármacos no transportados se unen a péptidos que tienen la capacidad de cruzar la BBB. C. Rousselle et al., en J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005 vol. 313, pp. 712-719, revelan su uso para mejorar la absorción al cerebro de varios fármacos, como la doxorubicina, penicilina, dalargin análogo de encefalina, paclitaxel y morfina-6-glucurónido. En algunos casos, esta conjugación incluso aumentó la solubilidad del fármaco y bordeó la P-glicoproteina, en consecuencia descartando la necesidad de solubilizantes, que pueden causar efectos secundarios, e inhibidores de P-gp, que limitan la aplicación clínica de fármacos.

WO 2008/025867 describe varios compuestos dicetopiperazinas que actúan como vehículos para la entrega de principios activos farmacéuticos a través de la BBB debido a que tienen la capacidad de llevar al cerebro por difusión pasiva fármacos sin la capacidad de pasar la BBB. También describe las construcciones lanzadera para liberación de cargos...

1. Compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del 3 mismo, incluyendo cualquier estereoisómero o mezclas de estereoisómeros,

donde:

R₁, R₂ y R₃ se seleccionan independientemente entre el grupo formado por: H y (CH₂)_q-R₆;

R₄ es un C-radical derivado de uno de los sistemas de anillo conocidos con 1-4 anillos; los anillos siendo saturados, parcialmente insaturados o aromáticos; los anillos siendo aislados o parcialmente/totalmente fusionados y teniendo 5-6 miembros; cada miembro siendo independientemente seleccionado entre C, CH, CH₂, N, NH, O, y S; los átomos de hidrógeno de estos miembros estando opcionalmente sustituidos por sustituyentes seleccionados entre (C₁-C₆)-alquilo, (C₁-C₆)-alcoxilo y halógeno;

R₅ es H o CH₃CO-;

R₆ es un C-radical derivado de uno de los sistemas de anillo conocidos con 1-2 anillos; los anillos siendo saturados, parcialmente insaturados o aromáticos; los anillos siendo aislados o parcialmente/totalmente fusionados y teniendo 5-6 miembros; cada miembro siendo independientemente seleccionado entre C, CH, CH₂, N, NH, O, y S; los átomos de hidrógeno de estos miembros estando opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados entre (C₁-C₆)-alquilo, (C₁-C₆)-alcoxilo y halógeno;

X es un birradical seleccionado entre el grupo formado por -NH-(CH₂)_r-CO-, -CO(CH₂)_rCO-, -S-(CH₂)_r, -S-(CH₂)_r-CO-, -O-(CH₂)_r- y -O-(CH₂)_r-CO-;

Y se selecciona entre el grupo formado por-NH₂, -OH, -OR₇ y -NHR₇;

k es un entero de 0 a 2;

m es un entero de 0 a 1;

n es un entero de 2 a 10;

q es un entero de 0 a 1;

r es un entero de 1 a 3;

R₇ es un radical (C₁-C₆)-alquilo;

a condición de que al menos un radical R seleccionado entre R₁, R₂ y R₃ es un radical (CH₂)_q-R₆ y con la condición de que cuando el birradical X es -CO(CH₂)_rCO-, entonces R₅ es H.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde n es un entero de 2 a 4.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde Y es -NH₂.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde los miembros del anillo en R₆, en R₄, o tanto en R₆ como en R₄ se seleccionan entre C, CH, y CH₂.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R₁, R₂ y R₃ se seleccionan entre el grupo formado por H, fenilo, ciclohexilo y 2-naftilo.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 ó 5, donde R₁ y R₂ son H.

7. Compuesto según la reivindicación 6, donde R₃ es fenilo.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde R₄ se selecciona entre el grupo formado por H, fenilo, ciclohexilo y 2-naftilo.

9. Compuesto de fórmula (I) que se selecciona de la siguiente lista: Ac-PhPro-(PhPro)₃-CONH₂; Ac-Cha-(PhPro)₃-CONH₂; y Ac-2Nal-(PhPro)₃-CONH₂.

10. Construcción de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, incluyendo cualquier estereoisómero o mezclas de estereoisómeros,

donde:

R₁, R₂, R₃, R₄, X, Y, k, m, y n son como se definen en la reivindicación 1; y Z es un radical derivado de una sustancia susceptible de formar un enlace amida o un enlace éster o un enlace disulfuro con X, dicha sustancia siendo incapaz de atravesar la barrera hematoencefálica (BBB) por sí misma.

11. Construcción según la reivindicación 10, donde n es un entero de 2 a 4.

12. Construcción según cualquiera de las reivindicaciones 10-11, donde Yes -NH₂.

13. Construcción según cualquiera de las reivindicaciones 10-12, donde los miembros del anillo en R₆, en R₄, o tanto en R₆ como en R₄ se seleccionan entre C, CH, y CH₂.

14. Construcción según cualquiera de las reivindicaciones 10-12, donde R₁, R₂ y R₃, son independientemente seleccionados entre el grupo formado por H, fenilo, ciclohexilo y 2-naftilo.

15. Construcción según cualquiera de las reivindicaciones 10-12 o 14, donde R₁ y R₂ son H.

16. Construcción según la reivindicación 15, donde R₃ es fenilo.

17. Construcción según cualquiera de las reivindicaciones 10-16, donde R₄ se selecciona entre el grupo formado por fenilo, ciclohexilo y 2-naftilo.

18. Construcción según cualquiera de las reivindicaciones 10-17, donde Z es un radical derivado de un principio activo farmacéutico seleccionado entre el grupo formado por agentes antiretrovirales, agentes anticancerígenos, agentes anti-psicóticos, agentes antineurodegenerativos y agentes antiepilépticos.

19. Construcción según la reivindicación 18, donde el principio activo farmacéutico es dopamina.

20. Construcción según la reivindicación 18, donde el principio activo farmacéutico es el ácido nipecótico.

21. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la construcción como se define en cualquiera de las reivindicaciones 10-20, junto con cantidades apropiadas de excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

22. Uso de un compuesto de fórmula (I), tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, como lanzadera a través de la barrera hematoencefálica.

23. Construcción de fórmula (II) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 10-20, para su uso como medicamento.

24. Uso de la construcción tal como se define en la reivindicación 19, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

25. Uso de la construcción tal como se define en la reivindicación 20, para la preparación de un medicamento como anticonvulsivo.