COMPUESTOS ESPIROS Y MÉTODOS DE UTILIZACIÓN.
Un compuesto espiro de Fórmula IP
Fórmula I
En queP
a es 1;
b y c son cada uno independientemente 1;P
a) Cuando X e Y son seleccionados de:P
(i) X se combina con Y para ser un oxígeno o metileno,
(ii) X es hidrogeno, Y es hidrógeno,
(iii) X es hidrógeno, Y es hidroxi o su isómero óptico; P
R'' y R" no se presentan;
Siendo estos grupos seleccionados de cetona, metileno, hidroxi o su isómero óptico;P
b) Cuando X e Y son elegidos de:P
(iv) X es hidrógeno, Y es O, S o su posición de isómero óptico,
(v) X e Y son ambos O ó S,
(vi) X es O e Y es S; P
R'' y R" son cada uno independientemente seleccionados de alquilo inferior de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior; o R'', R", X, Y y el carbono espiro se combinan para formar un anillo de 5 a 7 átomos que puede ser sustituido o no independientemente por hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, arilo o heterocíclico;
R es seleccionado de:
Ra es alquilenilo inferior,
Rb es halógeno o hidroxi;
W es elegido de O, S, -NRc ó -CHRc;
G es elegido de N, -C-CN ó -CRc;
Z es elegido de O, S, -NRd ó -CHRd;
Rc es elegido de H, alquilo inferior;
Rd es elegido de H, alquilo inferior, amino o alquilamino;
R1, R3, y R4 son cada uno independientemente elegidos de H, halógeno, alquilo inferior 5 de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialcoxi inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior;
R2 es seleccionado de H, halógeno, alquilo inferior de halógeno o alquilo inferior;
O una sal de lo mismo farmacéuticamente aceptable.P
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/060537.
Solicitante: CHEN, GUOQING PAUL.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 9135 RESEDA BLVD. SUITE 238 NORTHRIDGE CA 91324 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: Chen,Guoqing Paul.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N43/38 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › condensados con ciclos carbocíclicos.
- A61K31/40 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
PDF original: ES-2375660_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos Espiro y Métodos de Utilización.P.
Esta solicitud reclama los beneficios de la solicitud provisional de E.U. 60/759, 601 archivada El 17 de Enero, 2006 y la solicitud no provisional de E.U. 11/647, 823 archivada el 30 de Diciembre, 2006.P
CAMPO DE LA INVENCIÓNP
La presente invención se refiere a los compuestos espiro, el proceso de su preparación, los compuestos farmacéuticos que los contienen como principio activo, los métodos para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer asociado a la proteína tirosina quinasa, especialmente a factor de crecimiento epidérmico (EGF) y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) , su método de utilización como fármacos y su método de utilización en la fabricación de fármacos para uso en la producción del inhibidor tirosina quinasa que reduce los efectos en animales de sangre caliente como los seres humanos.P
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓNP
Las proteínas tirosina quinasas han sido identificadas como elementos clave en la regulación celular. Están involucradas en la fisiología y patología del sistema inmune, endocrino y nervioso, y han sido consideradas como importantes en el desarrollo de varios tipos de cáncer. Las proteínas tirosina quinasas representan una superfamilia de proteínas diversa y de rápida expansión, incluyendo ambos receptores transmembrana tirosina quinasa y enzimas citoplasmáticas solubles también conocidas como no receptores tirosina quinasa.P
Los receptores tirosina quinasa son grandes enzimas las cuales se extienden en la membrana de la célula y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y una porción intracelular la cual funciona como quinasa para fosforilar los ácidos amino tirosina en proteínas y de esta forma influenciar la proliferación celular. También ha sido demostrado que el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) , el cual posee la actividad de tirosina quinasa, es mutado y/o sobre expresado en varios cánceres humanos tales como el cerebral, pulmonar, de célula escamosa, de vejiga, gástrico, de mama, cabeza y cuello, oseofageal, ginecológico y tumores de la tiroides. El EGFR es el miembro arquetípico de la familia tirosina quinasa conformado por cuatro receptores estrechamente relacionados llamados EGFR, HER2 (receptor humano relacionado con el EGF) , HER3 y HER4 (Pinkas-Kramarski R, Eilam R, Alroy 1, Levkowitz G, Lonai P, Yarden Y. Differential expression of NDF/neuregulin receptors ErbB-3 and ErbB-4 and involvement in inhibition of neuronal differentiation. Oncogene 1997; 15:2803-2815) . Todos estos receptores transmembrana contienen intrínsecamente actividad de quinasa que modifica los residuos de tirosina en el mismo receptor, así como también, un descenso en las moléculas de señalización. Esta actividad de quinasa es estimulada cuando miembros de la familia EGF de factores de crecimiento se unen al receptor. La activación de los EGFR inducidos por ligando, inicia una cascada de señalización que activa la expresión del gen e induce las repuestas celulares tales como progresión o diferenciación del ciclo celular. Se cree que una activación anormal de este camino de señalización altamente regulado, contribuye a muchos procesos tumorigénicos, incluyendo elevada proliferación celular, protección contra apoptosis, invasión de células tumorales y metástasis (Huang SM, Harari PM. Epidermal growth factor receptor inhibition in cancer therapy: biology, rational and preliminar y clinical results. Invest New Drugs 1999; 17:259-269) .P
Cada receptor está compuesto de tres dominios, un dominio extracelular de unión al ligando, un dominio transmembrana y un dominio intracelular tirosina quinasa. El receptor activo es un dímero, el cual puede ser formado por combinaciones de pares de receptores idénticos (homodimerización) o diferentes pares de receptores (heterodimerización) . El EGFR tiene dos ligandos principales, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento transformante (TGF) . Luego de la unión de un ligando, el receptor se dimeriza, lo cual resulta en la activación de la tirosina quinasa intracelular. Esto inicia diversas fosforilaciones que, a cambio, inician una cascada de un proceso de señalización intracelular.P
Consecuentemente, ha sido reconocido que los inhibidores del receptor tirosina quinasa, son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células de cáncer de mama.P
La angiogénesis normal, juega un papel importante en una variedad de procesos incluyendo el desarrollo embrionario, cicatrización de heridas y diversos componentes en la función reproductiva de la mujer. Una angiogénesis no deseada o patológica ha sido asociada a estas enfermedades incluyendo retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma. La angiogénesis tumoral, la formación de nuevos vasos sanguíneos y su permeabilidad es principalmente regulada por (derivado del tumor) el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , el cual actúa a través de por lo menos dos diferentes receptores: VEGF-R1 (tipo fms tirosina quinasa, Flt1) ; y VEGF-R2 (región dominio quinasa, KDR/hígado fetal quinasa-1, Flk-1) . El receptor VEGF KDR es altamente específico para células endoteliales vasculares (para revisión, ver: Ferrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9) .P
El VEGF es otro tipo de receptor proteína tirosina quinasa. Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto ha llevado a la hipótesis de que el VEGF liberado por células tumorales estimula el crecimiento de capilares de la sangre y la proliferación de endotelio tumoral en forma paracrina y a través del suministro de sangre mejorado, acelera el crecimiento del tumor.P
Se ha encontrado que los compuestos espiro de formula I, descritos a continuación, son una nueva clase de compuestos que tienen propiedades farmacológicas ventajosas e inhiben la actividad de la tirosina quinasa, por 5 ejemplo, la actividad del EGFR y el VEGFR tirosina quinasa, la actividad de otros receptores tirosina quinasas, tales como c-kit, PDGF, FGF, SRC etc. También pueden ser inhibidores irreversibles de tirosina quinasa.P
Los ejemplos de compuestos espiro que son similares en estructura a aquellos de la presente invención, son descritos en las siguientes publicaciones: W09510519, W09639407, W00153273, W003014108, W020026073167, JP05221947, JP2004099609, EP0341493, EP0357047, EP0623585, EP611137, JMC 37, 3344 (1994) , Tetrahedron Letter, 41, 8173-8176, JACS, 119, 7615-7616 y Heterocycles, 52, 595-598 con las siguientes estructuras:P
Los ejemplos de compuestos no espiro de derivados de quinazolina que son similares en estructura a aquellos de la presente invención, son descritos en las siguientes solicitudes de patentes: EP0357047, EP 0566226, EP 0602851, 15 EP 0635507, EP 0635498, EP 0520722, W09633980, W09738983, W09738994, W00047212, W00121596, W00132651, y W002092577.P
RESUMEN DE LA INVENCIÓNP
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I P
20 P P P P 25 PEn queP 30 a es 1;
b y c son cada uno independientemente 1;
Cuando X e Y son seleccionados de (i) X se combina con Y para ser un oxígeno o metileno, (ii) X es hidrogeno, Y
es hidrógeno, (iii) X es hidrógeno, Y es hidroxi o su isómero óptico; R' y R” no se presentan;
Cuando X e Y son elegidos de (iv) X es hidrógeno, Y es O, S o su posición de isómero óptico, (v) X e Y son ambos 35 O ó S, o (vi) X es O e Y es S; R' y R” son cada uno independientemente alquilo inferior de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior; de manera opcional R' y R” se combinan para formar un anillo de 5 a 7 átomos con X, Y y el carbono espiro cuyo anillo, puede ser sustituido o no independientemente por hasta tres sustituyentes;
R es elegido de:P
Ra es seleccionado de un alquilenilo, alquenlenilo inferior o alquinlenilo inferior; Rb es elegido de halógeno, hidroxi, metasulfonato, toluenosulfonato, arilo o heterocíclico; W es elegido de O, S, -NRc o –CHRc; G es elegido de N, -C-CN o –CRc; Z es elegido de O, S, -NRd o –CHRd;
Rc es elegido de H, alquilo inferior; Rd es elegido de H, alquilo inferior, amino o alquilamino; R1, R3, y R4 son cada uno independientemente elegidos de H, halógeno, alquilo... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto espiro de Fórmula IP
En queP 5 a es 1; b y c son cada uno independientemente 1;P a) Cuando X e Y son seleccionados de:P
(i) X se combina con Y para ser un oxígeno o metileno,
(ii) X es hidrogeno, Y es hidrógeno,
(iii) X es hidrógeno, Y es hidroxi o su isómero óptico; P R' y R” no se presentan; Siendo estos grupos seleccionados de cetona, metileno, hidroxi o su isómero óptico;P
b) Cuando X e Y son elegidos de:P
(iv) X es hidrógeno, Y es O, S o su posición de isómero óptico, 15 (v) X e Y son ambos O ó S, (vi) X es O e Y es S; P
R' y R” son cada uno independientemente seleccionados de alquilo inferior de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior; o R', R”, X, Y y el carbono espiro se combinan para formar un anillo de 5 a 7 átomos que puede ser sustituido o no independientemente por hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, arilo o heterocíclico;
R es seleccionado de:
Ra es alquilenilo inferior, Rb es halógeno o hidroxi; W es elegido de O, S, -NRc ó –CHRc;
G es elegido de N, -C-CN ó –CRc; Z es elegido de O, S, -NRd ó –CHRd; Rc es elegido de H, alquilo inferior; Rd es elegido de H, alquilo inferior, amino o alquilamino; R1, R3, y R4 son cada uno independientemente elegidos de H, halógeno, alquilo inferior de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialcoxi inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior; R2 es seleccionado de H, halógeno, alquilo inferior de halógeno o alquilo inferior; O una sal de lo mismo farmacéuticamente aceptable.P
2. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con la reclamación 1, en que a es 1; b y c son cada uno independientemente 1;P
a) Cuando X e Y son seleccionados de:P
(i) X se combina con Y para ser un oxígeno o metileno,
(ii) X es hidrogeno, Y es hidrógeno,
(iii) X es hidrógeno, Y es hidroxi o su isómero óptico; R' y R” no se presentan; Siendo estos grupos seleccionados de cetona, metileno, hidroxi o su isómero óptico;P
b) Cuando X e Y son seleccionados de:P
(iv) X es hidrógeno, Y es O, S o su posición de isómero óptico,
(v) X e Y son ambos O ó S,
(vi) X es O e Y es S; P
R' y R” son cada uno independientemente seleccionados de alquilo inferior de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior; o R', R”, X, Y y el carbono espiro se combinan para formar un anillo de 5 a 7 átomos que puede ser sustituido o no independientemente por hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, arilo o heterocíclico;
R es seleccionado de:P
P
Ra es alquilenilo inferior, Rb es halógeno ó hidroxi;
W es O;
G es N;
Z es seleccionado de O, S, -NRd ó –CHRd;
Rd es elegido de H, alquilo inferior, amino o alquilamino;
R1, R3, y R4 son cada uno independientemente elegidos de H, halógeno, alquilo inferior de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialcoxi inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior;
R2 es seleccionado de H, halógeno, alquilo inferior de halógeno o alquilo inferior; O una sal de lo mismo farmacéuticamente aceptable.P
3. Un compuesto de Formula I de conformidad con la reclamación 1, en que a es 1;
b y c son cada uno independientemente 1; a) Cuando X e Y son seleccionados de:P
(i) X se combina con Y para ser un oxígeno o metileno,
(ii) X es hidrogeno, Y es hidrógeno,
(iii) X es hidrógeno, Y es hidroxi o su isómero óptico; 10 R' y R” no se presentan;P
Siendo estos grupos seleccionados de cetona, metileno, hidroxi o su isómero óptico; b) Cuando X e Y son seleccionados de:P
(iv) X es hidrógeno, Y es O, S o su posición de isómero óptico,
(v) X e Y son ambos O ó S,
(vi) X es O e Y es S;
R' y R” son cada uno independientemente seleccionados de alquilo inferior de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior; o R', R”, X, Y y el carbono espiro se combinan para formar un anillo de 5 a 7 átomos que puede ser sustituido o no independientemente por hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, arilo o heterocíclico;P
R es seleccionado de:
Ra es un alquilenilo inferior, Rb es halógeno ó hidroxi; W es O;
G es N; Z es -NRd; Rd es H; R1, R3, y R4 son cada uno independientemente elegidos de H, halógeno, alquilo inferior de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialcoxi inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior;
R2 es seleccionado de H, halógeno, alquilo inferior de halógeno o alquilo inferior; O una sal de lo mismo farmacéuticamente aceptable.P
4. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con la reclamación 1, en que a es 1; b y c son cada uno independientemente 1;P
a) Cuando X e Y son seleccionados de:
(i) X se combina con Y para ser un oxígeno o metileno,
(ii) X es hidrogeno, Y es hidrógeno,
(iii) X es hidrógeno, Y es hidroxi o su isómero óptico; R' y R” no se presentan; Siendo estos grupos seleccionados de cetona, metileno, hidroxi o su isómero óptico;
b) Cuando X e Y son seleccionados de:P
(iv) X es hidrógeno, Y es O, S o su posición de isómero óptico, 10 (v) X e Y son ambos O ó S, (vi) X es O e Y es S;
R' y R” son cada uno independientemente seleccionados de alquilo inferior de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior; o R', R”, X, Y y el carbono espiro se combinan para formar un anillo de 5 a 7 átomos el cual es seleccionado de cetal cíclico, tiocetal, tioxolona los cuales pueden ser sustituidos o no con alquilo inferior, arilo o heterocíclico;P
R es seleccionado de:
Ra es alquilenilo inferior, Rb es halógeno ó hidroxi;
W es O; G es N; Z es -NRd; Rd es H; R1, R3, y R4 son cada uno independientemente halógeno, alquilo inferior ó alcoxi inferior, R2 es H ó flúor; O una sal de lo mismo farmacéuticamente aceptable.P
5. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con la reclamación 1 seleccionada de:
a es 1, 2 ó 3; Y es O ó S
P W es O, Z es NH u O, R1 es –Ome R3 ES 2-F, 4-F ó 2, 4-Di-Fluoro, R4 ES 3-Cl ó 4-Br. O una sal de lo mismo farmacéuticamente aceptable.P
6. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con la reclamación 1 seleccionada de:P 10- (2-hidroxietil) -5, 8-Dioxa-10-azadispiro [2.0.4.3] undecano 10- (3-hidroxipropil) -5, 8-Dioxa-10-azadispiro [2.0.4.3] undecano 5- (2-hidroxietil) -5-azaspiro [2.4] heptano-7-uno 5- (3-hidroxipropil) -5-azaspiro [2.4] heptano-7-uno 5- (2-hidroxietil) -5-azaspiro [2.4] heptano-7-ol 1l- (2-hidroxietil) -5, 9-Dioxa-11-azadispiro [2.0.4.3] dodecano 11- (2-hidroxietil) -5, 9-Dioxa-7, 7-dimetil-11-azadispiro [2.0.4.3] dodecano 10- (3-amino-5-trifluoro-fenil) -5, 8-Dioxa-l0-azadispiro [2.0.4.3] undecano 5- (3-amino-5-trifluoro-fenil) -5-azaspiro [2.4] heptano-7-uno 5- (3-amino-5-triflouro-fenil) -5-azaspiro [2.4] heptano-7-ol 5-bencil-7-metileno-5-azaspiro [2.4] heptano 7-metileno-5-azaspiro [2.4] heptano N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6-[3- (5, 8-Dioxa-l0-azadispiro [2.0.4.3] undecano) propoxi] quinazolina-4-amina N- (3 -cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6-[2- (5, 8-Dioxa-l0-azadispiro [2.0.4.3] undecano) etoxi]quinazolina-4-amina N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6-[3- (5-azaspiro [2.4] heptano-7-one) propoxi] quinazolina-4-amina N- (3 -cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6-[2- (5-azaspiro [2.4] heptano-7-one) etoxi]quinazolina-4-amina N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6-[3- (5-azaspiro [2.4] heptano-7-ol) propoxi]quinazolina-4-amina N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6-[2- (5-azaspiro [2.4] heptano-7-ol) etoxi]quinazolina-4-amina N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6-[3- (7-metoxi-5-azaspiro [2.4] heptano) propoxi] quinazolina-4-amina N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6-[2- (7-metoxi-5-azaspiro [2.4]heptano) etoxi] quinazolina-4-amina N- (3-etinilfenil) -7-metoxi-6-[2- (5, 8-Dioxa-l0-azadispiro [2.0.4.3] undecano) etoxi]quinazolina-4-amina N- (3-etinilfenil) -7-metoxi-6-[2- (5-azaspiro[2.4]heptano-7-one) etoxi]quinazolina-4-amina N- (3-etinilfenil) -7-metoxi-6-[2- (5-azaspiro[2.4]heptano-7-ol) etoxi]quinazolina-4-amina N- (3-trifluorometilfenil) -7-metoxi-6-[2- (5, 8-Dioxa-l0-azadispiro[2.0.4.3]undecano) etoxi]quinazolina-4-amina N- (3-bromofenil) -7-metoxi-6-[2- (5, 8-Dioxa-l0-azadispiro [2.0.4.3]undecano) etoxi] quinazolina-4-amina N- (3 , 4-diclorofenil) -7-metoxi-6-[2- (5, 8-Dioxa-l0-azadispiro [2.0.4.3]undecano) etoxi] quinazolina-4-amina N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6-[3- (5, 8-Oxatiolona-l0-azadispiro [2.0.4.3] undecano) propoxi]quinazolina-4amina N- (2-fluoro-4-bromofenil) -6-metoxi-7-[3 - (5, 8-Dioxa-l 0-azadispiro [2.0.4.3] undecano) propoxi] quinazolina-4amina N- (2-fluoro-4-bromofenil) -6-metoxi-7-[2- (5, 8-Dioxa-1 0-azadispiro [2.0.4.3] undecano)
etoxi]quinazolina-4-amina N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6-[2- (5, 8-Oxatiolona-l0-azadispiro [2.0.4.3] undecano) etoxi]quinazolina-4amina N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6-[2- (5, 9-Dioxa-1 l -azadispiro [2.0.4.3]dodecano) etoxi]quinazolina-4-amina N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6-[2- (5, 9-Dioxa-7, 7-dimetil-ll-azadispiro [2.0.4.3] dodecano) etoxi]quinazolina-4amina N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6-[3- (5, 9-Dioxa-1 I -azadispiro[2.0.4.3]dodecano) propoxi]quinazolina-4-amina N- (3 -cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6-[3- (5, 9-Dioxa-7, 7-dimetil-1 l -azadispiro[2.0.4.3]
dodecano) propoxi]quinazolina-4-amina N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6-[3- (5-azaspiro[2.4]heptano) propoxi]quinazolina-4-amina N- (3-cloro-4fluorofenil) -7-metoxi-6-[2- (5-azaspiro[2.4]heptano) etoxi]quinazolina-4-aminaP
o una sal de lo mismo farmacéuticamente aceptableP
7. Un compuesto espiro que es:P 5-azaspiro[2.4]heptano-7-ol 2- (5-azaspiro[2.4]heptano-5-yl) etanol 3- (5-azaspiro[2.4]heptano-5-yl) propanol-ol 5-bencil-7-metoxi-5-azaspiro[2.4]heptano 7-metoxi-5-azaspiro (2.4) heptano 10-bencil-5, 8 -Oxatiolona-l 0-azadispiro[2.0.4.3 ]undecano 5, 8-Oxatiolona-10-azadispiro[2.0.4.3]undecano 5, 9-Dioxa-I l-azadispiro[2.0.4.3]dodecano 5, 9-Dioxa-7, 7-dimetil-11-azadispiro[2.0.4.3]dodecano P
o un sal de lo mismo farmacéuticamente aceptableP
8. Una composición farmacéutica la cual comprende como principio activo un compuesto de los definidos en cualquiera de las reclamaciones 1 a la 7 o una sal del compuesto farmacéuticamente
aceptable, o un hidrato o solvato del compuesto y un portador farmacéuticamente aceptable.P
9. Un compuesto espiro como es reclamado en cualquiera de las reclamaciones del 1 al 7 para uso en terapia.P
10. Un compuesto espiro como es reclamado en cualquiera de las reclamaciones del 1 al 7 para uso en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, proliferativas o inflamatorias, o un trastorno por trasplante, especialmente aquellos causados por exceso o las tirosina quinasas inapropiadas.P
11. Uso de un compuesto espiro como es reclamado en cualquiera de las reclamaciones del 1 al 7 en la fabricación de fármacos para uso en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, proliferativas o inflamatorias, o un trastorno 10 por trasplante, especialmente aquellos causados por exceso o tirosina quinasa inapropiada.P
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Novedosa forma cristalina de la sal 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina, del 22 de Julio de 2020, de DAEWOONG PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Una forma cristalina I de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)- N-metilmetanamina que tiene picos en ángulos de difracción […]
Nueva sal de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina, del 15 de Julio de 2020, de DAEWOONG PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Una sal de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-Nmetilmetanamina en la que el ácido es ácido […]
Análogos de (E)-N''-(1-feniletiliden) benzohidrazida sustituida como inhibidores de desmetilasas de histonas, del 15 de Julio de 2020, de UNIVERSITY OF UTAH RESEARCH FOUNDATION: Un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula: **(Ver fórmula)** en donde m es 1; n es un número entero de 0 a […]
Conjugados de ligadores (ADCs) con inhibidores de KSP, del 24 de Junio de 2020, de Bayer Pharma Aktiengesellschaft: Conjugado de un ligador o un derivado del mismo con una o varias moléculas de principio activo, en donde la molécula de principio activo es un inhibidor de la proteína del huso […]
Formulaciones farmacéuticas de estatinas y ácidos grasos omega-3 para encapsulación, del 27 de Mayo de 2020, de Catalent Ontario Limited: Una cápsula de gelatina blanda multifase para administración oral, comprendiendo la cápsula de gelatina blanda: una forma de dosificación […]
Procedimiento de estabilización de tamaño de partícula, del 27 de Mayo de 2020, de INKE, S.A.: Un procedimiento para obtener una sal de glicopirronio estable que comprende las siguientes etapas: a) micronizar la sal de bromuro de glicopirronio, opcionalmente […]
Utilización de estatinas para la enfermedad periodontal y regeneración ósea, del 20 de Mayo de 2020, de Rosenberg Messina, David Rafael: Atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en la prevención o tratamiento de la enfermedad periodontal humana […]
Proteínas de unión a antígeno para proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9), del 6 de Mayo de 2020, de AMGEN INC.: Una proteína de unión a antígeno, donde dicha proteína de unión a antígeno (i) comprende (a) un dominio variable de cadena ligera que comprende una secuencia […]