Utilización de un compuesto que responde a la fórmula (I) siguiente,

o una de sus sales farmacéuticamenteaceptable, en la preparación de una composición destinada a prevenir o a tratar al menos una enfermedad queimplica una proliferación celular anormal:

Fórmula (I)

en la que:

- XmR1 e YnR2, idénticos o diferentes, están presentes, o

- uno de XmR1 o YnR2 está ausente, y en ese caso el enlace entre C1 y C2 es un doble enlace, o

- XmR1 e YnR2 juntos representan un grupo A y en ese caso el enlace entre C1 y A es un doble enlace,donde:

- R1 y R2 representan de forma independiente entre sí un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; unradical alquilo, alqueno o alcino, que comprende entre 1 y 18 átomos de carbono, eventualmente sustituidopor uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; un radical arilo,eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; unradical arilalquilo o alquilarilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado deacido, alcoxi, arilo o hidroxi; o una función nitro;

o R1 y R2 forman juntos un ciclo o un heterociclo eventualmente sustituido;

- m es un número entero seleccionado entre 0 y 1, n es un número entero seleccionado entre 0 y 1;

- X e Y representan de forma independiente entre sí -O-, -OC(≥O)-, -OC(≥O)O-, -OC(≥O)N-, -NR3-,

-NR3C(≥O)-, -NR3C(≥O)O-, -NR3C(O)NR3-, -C(≥O)-, -C(≥O)O-, -S(O)q-, o -P(O)r-;

- q es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3, r es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3;

- R3 representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo, alqueno o alcino, que comprende entre 1 y 18átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido,alcoxi, arilo o hidroxi; un radical arilalquilo o alquilarilo, eventualmente sustituido por uno o varios gruposamino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; o un radical alcoxi, eventualmente sustituido por unradical arilo;

- A representa O, S, NOR5, NR6 o CR5R6, donde R5 y R6 representan de forma independiente entre sí unátomo de hidrógeno; un radical alquilo, alqueno o alcino, que comprende entre 1 y 18 átomos de carbono,eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; unradical arilalquilo o alquilarilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado deacido, alcoxi, arilo o hidroxi; o un radical alcoxi, eventualmente sustituido por un radical arilo.

Compuestos de tipo polifenoles para la preparación de composiciones destinadas a prevenir o a tratar enfermedades que implican una proliferación celular anormal

La invención se refiere a unos compuestos de tipo polifenoles, en particular a modo de medicamento, a la utilización de estos compuestos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también se refiere a unas composiciones que comprenden unos compuestos de este tipo, o también a la utilización de este tipo de compuestos para la preparación de composiciones proapoptóticas. Las composiciones también pueden estar destinadas a prevenir o a tratar aquellas enfermedades que implican una proliferación celular anormal, por ejemplo el cáncer.

El cáncer es una de las causas de mortalidad más importante y, por consiguiente, uno de los problemas de salud pública más graves en el mundo actual. Por esta razón, se han desarrollado y se están desarrollando numerosos medicamentos, desgraciadamente no permiten tratar todos los casos con éxito. En concreto, se han descubierto resistencias a ciertos agentes anticancerosos. Es, por lo tanto, importante buscar nuevos medios terapéuticos y poner en marcha nuevas estrategias de tratamiento.

Algunos agentes antitumorales son inhibidores del ADN topoisomerasa II. Sin embargo, también se sabe que determinados compuestos que inhiben el ADN topoisomerasa II pueden estimular la proliferación de células cancerosas en concentraciones subtóxicas. Esto lo han descrito en particular para determinados compuestos de la familia de las antraciclinas P. Vichi y T. R. Tritton, Cancer Res., 1989, 49 (10) , págs. 2.679-82 y M. G. Thompson y J.

A. Hickman, Eur. J. Cancer, 1991, (27) 10, págs. 1.263-8.

La actividad antitumoral de ciertos taninos por su efecto citotóxico sobre algunas líneas celulares de cáncer humano (véase la página 1.035, primer párrafo en concreto, donde la acutissimina A muestra una citotoxicidad moderada y selectiva contra las células de melanoma PRMI-79541 (véase el resumen) ) la describen KASHIWADA YOSHIKI, NONAKA GEN-ICHIRO, NISHIOKA ITSUO, CHANG JER-JANG, LEE KUO-HSIUNG: “Antitumor agents,

129. Tannins and related compounds as selective cytotoxic agents", en JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS, vol. 55, nº. 8, 1992, páginas 1.033-1.043, XP009064352.

Algunos compuestos con propiedades antialérgicas, sin presentar efectos secundarios, así como algunos productos alimenticios que los contienen se describen en PATENT ABSTRACTS OF JAPAN, vol. 2003, nº. 12, 5 de diciembre de 2003.

El documento WO 01/21228 A (BAXTER INTERNATIONAL INC; TASIAUX, NICOLE; DELMOTTE, YVES) del 29 de marzo de 2001 (2001-03-29) describe una válvula cardiaca fabricada en un tejido biológico o biocompatible que es resistente a la calcificación, que comprende un agente activo contra la calcificación (véase la página 54, líneas 17-36) . Entre los agentes activos contra la calcificación se citan la vescalina (véase la página 6, compuesto 27 y la página 54, línea 33) y la castalina (véase la página 11) .

Algunos compuestos polifenólicos de tipo C-glicósidos de elagitaninos son inhibidores del ADN topoisomerasa II. Entre estos, ciertos compuestos de la familia de los elagitaninos C-glicosídicos que comprenden un radical nonahidroxiterfenoil (NHTP) polifenólico y de sus derivados, por ejemplo la vescalagina, la castalagina, la acutissimina A y B, y la epiacutissamina A y B, presentan un efecto estimulador de la proliferación de células cancerosas en dosis subtóxicas.

Es evidente que este efecto es especialmente problemático en el marco de la utilización de estos compuestos en la lucha contra aquellas enfermedades que implican una proliferación celular anormal.

De este modo, uno de los objetivos de la invención es proporcionar nuevos compuestos inhibidores del ADN topoisomerasa II que presentan una actividad anticancerosa avanzada, en particular unida a una actividad proapoptótica, y en concreto que no favorecen la proliferación de las células cancerosas en dosis subtóxicas.

Los inventores han descubierto ahora que los compuestos como los que se van a definir a continuación son inhibidores del ADN topoisomerasa II y presentan una actividad anticancerosa, en particular unida a una actividad proapoptótica y no aumentan o lo hacen poco la proliferación de las células cancerosas, en particular en dosis subtóxicas.

De este modo, la invención tiene por objeto unos compuestos que responden a la fórmula (I) siguiente, o sus sales farmacéuticamente aceptables, a modo de medicamento:

Fórmula (I)

en la que:

- XmR1 e YnR2, idénticos o diferentes, están presentes, o -uno de XmR1 o YnR2 está ausente, y en ese caso el enlace entre C1 y C2 es un doble enlace, o 5 -XmR1 e YnR2 juntos representan un grupo A y en ese caso el enlace entre C1 y A es un doble enlace, donde:

- R1 y R2 representan de forma independiente entre sí un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical alquilo, alqueno o alcino, que comprende entre 1 y 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; un radical arilo, eventualmente sustituido

por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; un radical arilalquilo o alquilarilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; o una función nitro;

o R1 y R2 forman juntos un ciclo o un heterociclo eventualmente sustituido; -m es un número entero seleccionado entre 0 y 1, n es un número entero seleccionado entre 0 y 1; 15 -X e Y representan de forma independiente entre sí -O-, -OC (=O) -, -OC (=O) O-, -OC (=O) N-, -NR3-, -NR3C (=O) -,

NR3C (=O) O-, -NR3C (O) NR3-, -C (=O) -, -C (=O) O-, -S (O) q-, o -P (O) r-; -q es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3, r es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3; -R3 representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo, alqueno o alcino, que comprende entre 1 y 18 átomos

de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o

hidroxi; un radical arilalquilo o alquilarilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; o un radical alcoxi, eventualmente sustituido por un radical arilo; -A representa O, S, NOR5, NR6 o CR5R6, donde R5 y R6 representan de forma independiente entre sí un átomo de hidrógeno; un radical alquilo, alqueno o alcino, que comprende entre 1 y 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; un

radical arilalquilo o alquilarilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; o un radical alcoxi, eventualmente sustituido por un radical arilo.

Por supuesto, los compuestos de acuerdo con la invención también pueden ser unos isómeros ópticos y geométricos, en particular al nivel del carbono 1, los compuestos definidos con anterioridad, así como sus mezclas

racémicas.

Los compuestos preferentes de acuerdo con la invención responden a la fórmula (I) siguiente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:

Fórmula (I)

en la que:

- R1 y R2 representan de forma independiente entre sí un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical alquilo, alqueno o alcino, que comprende entre 1 y 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o

varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; un radical arilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; un radical arilalquilo o alquilarilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; o una función nitro;

o R1 y R2 forman juntos un ciclo o un heterociclo, eventualmente sustituido;

- m es un número entero seleccionado entre 0 y 1, n es un número entero seleccionado entre 0 y 1; -X e Y representan de forma independiente entre sí -O-, -OC (=O) -, -OC (=O) O-, -OC (=O) N-, -NR3-, -NR3C (=O) -, NR3C (=O) O-, -NR3C... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un compuesto que responde a la fórmula (I) siguiente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la preparación de una composición destinada a prevenir o a tratar al menos una enfermedad que implica una proliferación celular anormal:

Fórmula (I)

en la que:

- XmR1 e YnR2, idénticos o diferentes, están presentes, .

10. uno de XmR1 o YnR2 está ausente, y en ese caso el enlace entre C1 y C2 es un doble enlace, o -XmR1 e YnR2 juntos representan un grupo A y en ese caso el enlace entre C1 y A es un doble enlace, donde: -R1 y R2 representan de forma independiente entre sí un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical alquilo, alqueno o alcino, que comprende entre 1 y 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido

por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; un radical arilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; un radical arilalquilo o alquilarilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; o una función nitro;

o R1 y R2 forman juntos un ciclo o un heterociclo eventualmente sustituido.

20. m es un número entero seleccionado entre 0 y 1, n es un número entero seleccionado entre 0 y 1; -X e Y representan de forma independiente entre sí -O-, -OC (=O) -, -OC (=O) O-, -OC (=O) N-, -NR3-,

- NR3C (=O) -, -NR3C (=O) O-, -NR3C (O) NR3-, -C (=O) -, -C (=O) O-, -S (O) q-, o -P (O) r-; -q es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3, r es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3; -R3 representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo, alqueno o alcino, que comprende entre 1 y 18

átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; un radical arilalquilo o alquilarilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; o un radical alcoxi, eventualmente sustituido por un radical arilo; -A representa O, S, NOR5, NR6 o CR5R6, donde R5 y R6 representan de forma independiente entre sí un

átomo de hidrógeno; un radical alquilo, alqueno o alcino, que comprende entre 1 y 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; un radical arilalquilo o alquilarilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; o un radical alcoxi, eventualmente sustituido por un radical arilo.

2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que dicho compuesto responde a la fórmula (I) siguiente:

Fórmula (I)

en la que:

- R1 y R2 representan de forma independiente entre sí un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical alquilo, alqueno o alcino, que comprende entre 1 y 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido

por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; un radical arilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; un radical arilalquilo o alquilarilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; o una función nitro;

o R1 y R2 forman juntos un ciclo o un heterociclo eventualmente sustituido.

10. m es un número entero seleccionado entre 0 y 1, n es un número entero seleccionado entre 0 y 1; -X e Y representan de forma independiente entre sí -O-, -OC (=O) -, -OC (=O) O-, -OC (=O) N-, -NR3-,

- NR3C (=O) -, -NR3C (=O) O-, -NR3C (O) NR3-, -C (=O) -, -C (=O) O-, -S (O) q-, o -P (O) r-; -q es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3, r es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3; -R3 representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo, alqueno o alcino, que comprende entre 1 y 18

átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; un radical arilalquilo o alquilarilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; o un radical alcoxi, eventualmente sustituido por un radical arilo.

20 3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por que dicho compuesto responde a la fórmula (I) en la que m es 0 y R1 representa un átomo de hidrógeno, n es 1, Y representa -O-y R2 representa un grupo seleccionado dentro del grupo que comprende un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, que comprende entre 1 y 18 átomos de carbono.

25 4. Utilización de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por que dicho compuesto responde a la fórmula (I) en la que m es 1, X representa -O-, R1 representa un grupo seleccionado dentro del grupo que comprende un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, que comprende entre 1 y 18 átomos de carbono átomos de carbono, n es 0 y R2 representa un átomo de hidrógeno.

30 5. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que dicho compuesto responde a la fórmula (II) siguiente:

Fórmula (II)

en la que: -p representa un número entero seleccionado entre 0 y 1; -Z representa -O-, -OC (=O) -, -OC (=O) O-, -OC (=O) N-, -NR3-, -NR3C (=O) -, -NR3C (=O) O-, -NR3C (O) NR3-, -

C (=O) -, -C (=O) O-, -S (O) q-, o -P (O) r-.

5. q es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3, r es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3;

- R3 representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo, alqueno o alcino, que comprende entre 1 y 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alquilo, arilo o hidroxi; un radical arilalquilo o alquilarilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; o un radical alcoxi, eventualmente sustituido por un

radical arilo; y

- R4 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical alquilo, alqueno o alcino, que comprende entre 1 y 18 átomos de carbono eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; un radical arilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; un radical arilalquilo o alquilarilo, eventualmente

sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; o un radical alcoxi, eventualmente sustituido por un radical arilo; o una función nitro.

6. Utilización de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que dicho compuesto responde a la fórmula (II)

en la que p es 0 y R4 representa un grupo seleccionado dentro del grupo que comprende un átomo de hidrógeno y 20 un radical alquilo, que comprende entre 1 y 18 átomos de carbono.

7. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que dicho compuesto responde a la fórmula (III) siguiente:

Fórmula (III)

en la que:

- A representa O, S, NOR5, NR6 o CR5R6; -R5 representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo, alqueno o alcino, que comprende entre 1 y 18

átomos de carbono eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alquilo, arilo o hidroxi; un radical arilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, 30 derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; un radical arilalquilo o alquilarilo, eventualmente sustituido por uno

o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; o un radical alcoxi, eventualmente sustituido por un radical arilo; y -R6 representa un radical alquilo, alqueno o alcino, que comprende entre 1 y 18 átomos de carbono

eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; un 35 radical arilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo

o hidroxi; un radical arilalquilo o alquilarilo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos amino, acido, derivado de acido, alcoxi, arilo o hidroxi; o un radical alcoxi, eventualmente sustituido por un radical arilo.

8. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que dicho compuesto responde a la fórmula (III) 40 en la que A representa O.

9. Utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicha enfermedad que implica una proliferación celular anormal es el cáncer.

45 10. Utilización de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho cáncer es un cáncer seleccionado entre el cáncer de páncreas, los cánceres bucofaríngeos, el cáncer de estómago, el cáncer de esófago, el cáncer de colon y de recto, el cáncer cerebral, en particular los gliomas, el cáncer de ovarios, el cáncer de hígado, el cáncer de riñón, el cáncer de laringe, el cáncer de tiroides, el cáncer de pulmón, el cáncer de huesos, los mielomas múltiples, los mesoteliomas y los melanomas, el cáncer de piel, el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el cáncer de vejiga, el cáncer de útero, el cáncer de testículos, los linfomas no-Hodgkin, la leucemia, la enfermedad de Hodgkin, y los cánceres de tejidos blandos, así como las localizaciones secundarias metastásicas de los cánceres citados anteriormente.

11. Utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicha composición destinada a prevenir o a tratar al menos una enfermedad que implica una proliferación celular anormal es una composición proapoptótica.

12. Compuesto como el que se ha definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la prevención o el tratamiento de al menos una enfermedad que implica una proliferación celular anormal.

13. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado por que dicha enfermedad que implica una

proliferación celular anormal es el cáncer 15

14. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado por que dicho cáncer es un cáncer seleccionado entre el cáncer de páncreas, los cánceres bucofaríngeos, el cáncer de estómago, el cáncer de esófago, el cáncer de colon y de recto, el cáncer cerebral, en particular los gliomas, el cáncer de ovarios, el cáncer de hígado, el cáncer de riñón, el cáncer de laringe, el cáncer de tiroides, el cáncer de pulmón, el cáncer de huesos, los mielomas múltiples,

los mesoteliomas y los melanomas, el cáncer de piel, el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el cáncer de vejiga, el cáncer de útero, el cáncer de testículos, los linfomas no-Hodgkin, la leucemia, la enfermedad de Hodgkin, y los cánceres de tejidos blandos, así como las localizaciones secundarias metastásicas de los cánceres citados anteriormente.