Una composición que comprende: 10 - 60 por ciento en peso (%) p de amantadina,

30-80 % en peso de ribavirina y 0,5-30 % en peso de oseltamivir, en la que los porcentajes en peso se basan en el peso total de los agentes activos en la composición

Composiciones y kits para el tratamiento de la gripe

Antecedentes de la invención

El campo de la invención se refiere a las combinaciones antivirales y a su uso para el tratamiento o profilaxis de la gripe en un paciente.

Actualmente, la FDA ha aprobado cuatro fármacos antivirales para tratar la gripe aguda sin complicaciones. Los inhibidores de M2 clorhidrato de amantadina (SYMMETREL®) y rimantadina (FLUMADINE®) están aprobados para el tratamiento y la prevención de la gripe A. Tanto amantadina como rimantadina se proporcionan en comprimidos de 100 mg y 50 mg/ml de jarabe para administración oral. La dosis habitual para adultos de ambos fármacos es 200 mg en dos dosis divididas al día (BID) . La dosis pediátrica de amantadina en pacientes de 1-9 años de edad es de 4, 4 a 8, 8 mg/kg/día, sin superar los 150 mg al día; para rimantadina, la dosis es de 5 mg/kg administrados una vez al día (QD) sin superar los 150 mg al día.

Los inhibidores de la neuraminidasa zanamivir (RELENZA®) y oseltamivir fosfato (TAMIFLU®) están aprobados para el tratamiento y la prevención de la gripe A y B. Zanamivir se proporciona únicamente para inhalación oral para su uso con un dispositivo de inhalación. La dosis recomendada de zanamivir para profilaxis y tratamiento de la gripe es de 10 mg/día QD y de 20 mg/día BID, respectivamente. Oseltamivir fosfato está disponible como una cápsula que contiene 75 mg de oseltamivir para uso oral y en polvo para suspensión oral que, cuando se constituye con agua tal como está indicado, contiene 12 mg/ml de oseltamivir. La dosis recomendada de zanamivir para profilaxis y tratamiento de la gripe es de 75 mg/día QD y de 150 mg/día BID, respectivamente.

Se han propuesto varias combinaciones de fármacos antivirales para el tratamiento de la gripe. La patente de EE.UU. Nº 5, 866, 601 divulga combinar composiciones del inhibidor de la neuraminidasa con antivirales (tales como amantadina, rimantadina y ribavirina) . Se han notificado estudios realizados con modelos animales in Vitro e in vivo sobre el efecto de varias combinaciones dobles de fármacos contra la gripe (véase, por ejemplo, incluidas combinaciones de ribavirina con amantadina (Wilson y col., Antimicrob Agents Chemother (1980) 17:642 - 648; Hay den y col., Antimicrob Agents Chemother (1980) 18:536 - 41; y Burlington y col., J. Antimicrob Chemother (1983)

11:7 - 14) , rimantadina (Hay den y col., Sutra; Galegov et al., Experientia (1977) 33:905 - 906; y Madren y col., Antivir Chem Chemother (1995) 6:109 - 113) , peramavir (Smee y col., Chemotherapy (2002) 48:88 - 93) , y oseltamivir (Smee y col., Antiviral Chem Chemother (2006) 17:185 - 92) ; y combinaciones de oseltamivir con amantadina (Ilyushina y col., Antiviral Res. (2006) 70:121 - 31) y rimantadina (Govorkova y col., Antimicrob Agents Chemother (2004) 48:4855 - 4863; Galabov y col., Antivir Chem Chemother (2006) 17:251 - 8; y Leneva y col., Antiviral Res (2000) 48:101 - 15) . En varios de estos artículos se ha notificado que combinaciones de ribavirina y amantadina se añaden al efecto sinérgico contra el virus de la gripe en comparación con el tratamiento con los fármacos por separado (véase, por ejemplo, Wilson y col., supra; Hay den y col., supra; y Burlington y col., supra) . En algunos de los estudios, se ha notificado que los tratamientos de combinación tienen resultados adversos en comparación con los tratamientos en monoterapia. Por ejemplo, se ha notificado que la combinación de oseltamivir y rimantadina a concentraciones bajas de cada fármaco tiene como resultado una interacción antagonística contra el virus de la gripe A (Govorkova y col., supra) . Smee y col. (2006) notificaron que el tratamiento de ratones infectados por el virus de la gripe A con la combinación de oseltamivir más ribavirina no era mejor que la ribavirina usada sola y que cuando los tratamientos se iniciaban de tres a cuatro días después de la infección, los grupos tratados con la combinación tenían menos supervivientes que los animales tratados con ribavirina sola.

La resistencia viral a los inhibidores de M2 rimantadina y amantadina puede emerger rápidamente durante el tratamiento porque ciertas mutaciones puntuales sencillas en la proteína M2 puede conferir resistencia tanto a amantadina como a rimantadina. En enero de 2006, las pruebas del CDC revelaron que una elevada proporción de virus de la gripe A circulantes en EE.UU. eran resistentes a amantadina y rimantadina, lo que hace que los CDC recomendaran en contra del uso de estos fármacos para el tratamiento y la profilaxis de la gripe (Alerta sanitaria de los CDC, 14 de enero de 2006) . En la actualidad, oseltamivir se considera un tratamiento frontal para el virus de la gripe A. No obstante, se han notificado cepas resistentes a oseltamivir (de Jong y col., N Engl J Med. (2005) 353:2667 - 72; Euro Surveill. (2005) 10 (10) :E051020.2) que plantean los problemas de que las cepas patógenas resistentes transmisibles podrían reducir los beneficios del uso antiviral en el control de pandemias (Lipsitch y col., PLoS Med (2007) Jan 23;4 (1) :e15 [publicación electrónica previa a la impresión]) . Además, el tratamiento con oseltamivir se ha vinculado con acontecimientos neuropsiquiátricos graves, especialmente en pacientes pediátricos (véase Prescrire Int. (2006) 15:182 - 3) .

D2 (Hay den, F. G. J. Antimicr. Chemother. 18, Suppl. B, 177 - 183 (1986) ) trata cómo "la justificación para la investigación sobre el uso de combinaciones de fármacos en infecciones virales incluye la identificación de combinación farmacológica que permite la reducción de las dosis individuales de cada fármaco y la posible toxicidad del fármaco relacionada con la dosis, la potenciación de la actividad antiviral en infecciones por virus menos sensibles y la prevención de la aparición de resistencias a fármacos".

En D3 (Govorkova, E. A. y col., Antimicr. Agents Chemother. 4855 - 4863 (2004) ) los autores han "analizado las combinaciones que combinaron un inhibidor de neuraminidasa (NA) (zanamivir, oseltamivir carboxilato o peramivir) con rimantadina contra la infección de células MDCK con los subtipos H1N1 y H3N2 del virus de la gripe A y han caracterizado su modo de interacción".

En D4 (Nineteenth ICAR Abstracts Antiviral. Res. 70, A29 (2006) ) se tratan las "ventajas de la quimioterapia de combinación para virus de la gripe A/Vietnam/1203/04 (H5n1) altamente patogénicos en ratones".

En D5 (Ilyushina, N. A. y col., Antivir. Res. 70 121 - 131 (2006) ) los autores "observaron que las cantidades víricas de los virus A/Nanchang/1/99 (H1N1) , A/Panama/2007/99 (H3N2) y A/Hong Kong/156/97 (H5N1) humanos en células MDCK se redujeron significativamente (P<0, 005) cuando las células se trataron con la combinación de amantadina y dosis bajas de oseltamivir carboxilato (: 1 !M) ".

En D6 (Madren, L. K. y col., Antivir. Chem. Chemother. 6, 109 - 113 (1995) ) "se sometieron a ensayo combinaciones dobles de rimantadina, ribavirina, 2' -desoxi-2'-fluoroguanosina (2-FDG) y 4-guanidino-Neu5Ac2en (GG167) frente a aislamientos clínicos de los virus de la gripe A, subtipos H3N2 y H1N1 en células MDCK mediante ELISA. Cada una de las combinaciones dobles mostraron efectos aditivos, excepto por la combinación de 2-FGG y ribavirina que fue sinérgico contra el virus de la gripe A (H1N1) ."/

D7 (De Clercq, E. y Neyts, J., Trends Pharmacol. Sci. 28, 280 - 285 (2007) ) trata "dianas y estrategias para intervención quimioterapéutica" en el caso de la gripe A aviar (H5N1) .

En vista de lo anterior, un objeto de la invención es proporcionar mejores terapéuticas para el tratamiento o profilaxis de la gripe, en particular la gripe pandémica y/o cepas de la gripe que son resistentes a un inhibidor de M2 y/o un inhibidor de neuraminidasa.

Otro objeto de la invención es proporcionar mejores terapéuticas para el tratamiento o profilaxis de la gripe que evitan la generación de cepas resistentes a fármacos en un paciente o población.

Otro objeto de la invención es proporcionar mejores terapéuticas para el tratamiento o profilaxis de la gripe que tienen significativamente menos acontecimientos adversos o ninguno o efectos tóxicos en comparación con las monoterapias actuales.

Sumario de la invención

Un aspecto de la invención es una composición que comprende: 10 - 60 por ciento en peso (% p) , amantadina; y 3080 % en peso de ribavirina, en la que los porcentajes en peso se basan en el peso total de los agentes activos en la composición. La composición además comprende 0, 5-30... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende.

10. 60 por ciento en peso (%) p de amantadina.

3. 80 % en peso de ribavirina y 0, 5-30 % en peso de oseltamivir, en la que los porcentajes en peso se basan en el peso total de los agentes activos en la composición.

2. La composición de la reivindicación 1 en una forma para administración intravenosa.

3. La composición de la reivindicación 1 en una forma de dosificación unitaria para administración oral.

4. La composición de la reivindicación 3, que comprend.

2. 125 mg de amantadina .

5. 200 mg de ribavirina.

5. La composición de la reivindicación 3, que comprende al menos 125 mg de amantadina en una forma de liberación extendida y menos de 200 mg de ribavirina.

6. La composición de la reivindicación 5, en la que la amantadina está en forma de liberación extendida.

7. La composición de la reivindicación 1 en un polvo liofilizado en un vial.

8. La composición de la reivindicación 1 en una forma de líquido estéril en un vial.

9. Amantadina, ribavirina y oseltamivir para su uso en un procedimiento de tratamiento y/o profilaxis de la gripe.

10. Amantadina para su uso en un procedimiento de tratamiento y/o profilaxis de la gripe, que comprende administrar amantadina, ribavirina y oseltamivir.

11. Ribavirina para su uso en un procedimiento de tratamiento y/o profilaxis de la gripe, que comprende administrar amantadina, ribavirina y oseltamivir.

12. Oseltamivir para su uso en un procedimiento de tratamiento y/o profilaxis de la gripe, que comprende administrar amantadina, ribavirina y oseltamivir.

13. Amantadina y ribavirina para su uso en un procedimiento de tratamiento y/o profilaxis de la gripe, que comprende administrar amantadina, ribavirina y oseltamivir.

14. La composición de la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la infección de la gripe.

15. Un kit para su uso en el tratamiento o profilaxis de la gripe en un paciente, comprendiendo dicho kit amantadina, ribavirina y oseltamivir.

16. El kit de la reivindicación 15 para tratamiento o profilaxis oral, en el que dicho kit comprende: una pluralidad de formas de dosificación, en la que dicha pluralidad que constituye una o más dosis, comprendiendo cada dosis una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de una combinación de ribavirina y amantadina.

17. El kit de la reivindicación 15, en el que la amantadina y la ribavirina se formulan como formas de dosificación separadas.

18. El kit de la reivindicación 15, en el que la amantadina y la ribavirina se formulan conjuntamente como formas de dosificación únicas.

19. El kit de la reivindicación 15, en el que la amantadina, la ribavirina y el oseltamivir están en una forma para administración intravenosa.

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