Composiciones radiofarmacéuticas que comprenden polisacáridos injertados por poliaminas.

Procedimiento para preparar una composición que comprende un polisacárido que presenta uno o más gruposacomplejantes obtenidos uniendo covalentemente la putrescina NH2(CH2)4NH2,

la espermina H2N(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2, la espermidina NH2(CH2)3NH(CH2)4NH2 o la cadaverina NH2(CH2)5NH2, con dicho 5 polisacárido,formando la totalidad o algunos de dichos grupos acomplejantes un complejo con por lo menos un metal polivalente,comprendiendo dicho procedimiento las etapas que consisten en:

i) poner un polisacárido en contacto con un agente oxidante controlado,

ii) poner el polisacárido oxidado en contacto con un compuesto de acomplejamiento seleccionado de entre laputrescina, espermina, espermidina o cadaverina;

iii) opcionalmente, poner el polisacárido obtenido en la etapa ii) en contacto con un agente reductor; y

iv) poner el polisacárido obtenido en la etapa ii) o la etapa iii) en contacto con una sal metálica polivalente,siendo la sal metálica polivalente 99mTc.

Composiciones radiofarmacéuticas que comprenden polisacáridos injertados por poliaminas.

La invención se refiere a muevas composiciones farmacéuticas basadas en polisacáridos injertados y a su utilización en la imaginología médica, específicamente en la gammagrafía y en la radioterapia interna.

Las partículas vectoras de elementos radioactivos se han utilizado durante mucho tiempo en los campos médicos y biológicos (para una visión general, véase Häfeli, 2001) , por ejemplo, para estimar el flujo sanguíneo tisular mediante partículas no reabsorbibles de un tamaño suficiente (varias decenas de micrómetros) que son captadas en la primera red capilar encontrada una vez se inyectaron en la red vascular. Aunque dichas partículas pueden utilizarse, por ejemplo, en forma de partículas de vidrio (Häfeli et al., 1999) para exponer tejidos específicos (en particular tejidos tumorales) a la radiación ionizante, el hecho de que no son reabsorbibles significa que no es posible desarrollar aplicaciones rutinarias in vivo, por tanto a un nivel diagnóstico, y también frecuentemente a un nivel terapéutico (cuando no es deseable la isquemia total del tejido diana) .

La utilización más habitual in vivo de las micropartículas en el hombre es para el diagnóstico gammagráfico de un embolismo pulmonar. Esta patología habitual (aproximadamente 650.000 nuevos casos anuales en USA) es causada por trombos sanguíneos, muy frecuentemente de las extremidades inferiores, que se desplazan a través del sistema venoso, pasan a través del corazón derecho y bloquean los capilares pulmonares. Si el embolismo es masivo, existe un riesgo de insuficiencia de la bomba cardiaca. Para ser efectivo y evitar embolismos masivos, es necesario detectar pequeños embolismos de forma temprana para implementar un régimen extendido de tratamiento anticoagulante. La tomografía computarizada espiral de rayos X (escáner de rayos X) es un procedimiento que se ha extendido ampliamente en los años recientes, pero su capacidad ejecutiva en términos de embolismos periféricos es escasa. Además, la dosis de radiación ionizante a la cual se expone el pecho puede provocar cáncer mamario. Por tanto, la gammagrafía de perfusión conserva habitualmente su lugar, evaluándose la ventilación mediante aerosol o mediante gases radiactivos.

Históricamente uno de los primeros usos de las partículas que se conocía que eran reabsorbibles fue la gammagrafía de perfusión pulmonar utilizando partículas de óxido de hierro marcadas con 99mTc (patentes US nº

3.962.412 y US nº 4.057.616) . Este procedimiento, que utilizó iones de Fe2+, permitió una reducción en el pertecnetato y un buen nivel de unión sobre los óxidos de hierro y los hidróxidos, que formaban el núcleo de las partículas, que debía alcanzarse. Sin embargo, uno de los límites de este tipo de tecnología fue la dificultad de obtener un tamaño homogéneo de aproximadamente varias decenas de micrómetros. Además, el proceso para liofilizar dichas preparaciones que iban a utilizarse en forma del kit de marcado, fue también delicado.

Una alternativa a la utilización de dichas partículas es utilizar proteiones como matrices de partículas (patente US nº 3.663.685) , en particular la albúmina de huevo o la albúmina sérica (patente US nº 4.024.233) . Existen procedimientos para obtener tamaños homogéneos (por ejemplo patente US nº 6.709.650) , a menudo un nivel relativamente alto de complejidad en términos de producción, que da lugar a un nivel significativo de variabilidad entre los distintos lotes. Además, el marcado utilizando yodo y tecnecio es un procedimiento relativamente sencillo (patente US nº 4.410.507 por ejemplo) . Estos productos son habitualmente muy utilizados, para diagnosticar un embolismo pulmonar en la práctica clínica. Sin embargo estas partículas tienen tres limitaciones significativas para su uso en el hombre, en particular en la gammagrafía de perfusión pulmonar después de inyección intravenosa:

- La cinética de degradación in situ dura de modo frecuente, relativamente largos períodos de tiempo de más de cuatro horas. Esta duración es menos apropiada que un período de tiempo más corto (de una a dos horas) , en términos del tratamiento intravenoso con fibrinolíticos, permitiendo un diagnóstico precoz y la efectividad de monitorizarse subsiguientemente, directamente después del tratamiento;

- Estas partículas pueden ser inmunógenos, y esta es la razón por la que se utilizan preferentemente las proteínas de origen humano;

- Si estas partículas son de origen animal o humano, todas estas formulaciones implican potencialmente el riesgo de transmitir contagios, en particular, contagios víricos (VIH, hepatitis) y priones (agentes transmisores no convencionales que son responsables de la enfermedad de Kreutzfeld-Jacob, etc.) , siendo esta transmisión muy difícil de prevenir habitualmente. Un procedimiento para aumentar la seguridad consiste en preparar solamente las partículas con soluciones de albúmina que se hayan guardado durante seis meses. Además de los costes adicionales implicados, esta precaución no es totalmente fiable ya que uno de los donadores de sangre puede estar sometido a la positivización de cualquier prueba previamente negativa, o puede declarar subsiguientemente la enfermedad y, por, tanto, encontrarse que es un portador (y potencialmente un contaminante) después de una fase silente de incubación de varios años (en el caso de agentes transmisores no convencionales) .

Ciertos equipos han propuesto la utilización de liposomas, que presentan la ventaja específica de no ser tóxicos. Sin embargo, es extremadamente difícil producir liposomas de gran tamaño (varias decenas de micrómetros) que sean

estables durante la liofilización y reconstitución. Además, existen tres amplios procedimientos para marcar liposomas: incorporar el producto radioactivo en el interior de la vesícula (durante la preparación o con un producto lipofílico que se convierta en hidrofílico en el interior, tal como l’HMPAO-99mTc) , utilizando el núcleo alifático de la bicapa lipídica como un sistema de retención de un producto hidrofóbico (tal como 111In-oxina) , o agentes acomplejantes de injerto superficial, como en el caso de l’HYNIC-99mTc. En todos los casos anteriores, es difícil alcanzar un buen grado de marcado, debido a la inestabilidad de los liposomas.

Para remediar estas limitaciones se propuso que se utilizarían polímeros biodegradables completamente sintéticos (ES 2096521, Delgado A. et al., 2000) . Sin embargo, en opinión, incluso de los mismos autores, la utilización de poliésteres representa una dificultad para obtener un marcado estable y un buen nivel de reproducibilidad para la liofilización y la cinética de liberación.

Una forma complementaria para obtener polímeros y partículas beneficiosos es utilizar polisacáridos naturales o artificiales (patentes US nº 3.663.685, US nº 3.758.678) . Los orígenes vegetales o microbiológicos de algunos de dichos polisacáridos, aseguran que puede no existir transmisión de patógenos que se origina en el reino animal. Además de la facilidad con la que pueden obtenerse y del bajo coste (de varios de ellos) , su rica química permite que el proceso de biodegradación pueda ser bien controlado.

La solicitud de patente FR 2273516 divulga la utilización de perlas microportadoras de amilopectina que se entrecruzan mediante la epiclorohidrina y están marcadas con 99mTc para la gammagrafía de perfusión pulmonar. Sin embargo los grupos hidroxilos de la amilopectina forman uniones débiles con el tecnecio y no permiten que se obtenga el marcado estable. Además, se sabe que la epiclorohidrina, que se utilizó para el entrecruzamiento, es mutagénica y muy tóxica.

Las partículas de almidón injertadas por elementos radioactivos mediante sistemas de acomplejamiento amínico, que incluyen, por lo menos, un átomo de azufre, también se han dado a conocer (FR 2797769) . La tasa de formación de los complejos de los elementos radioactivos mediante los sistemas de acomplejamiento, parece ser relativamente satisfactoria, pero las formulaciones específicas que se han descrito, muestran una cinética de degradación muy rápida, (en menos de 10 minutos) , lo cual constituye un factor limitante en términos de tomografía. La cinética de degradación parece depender, en parte, de la tasa de oxidación y de la del injerto del almidón de maíz seleccionado. Además, parecen tener una... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar una composición que comprende un polisacárido que presenta uno o más grupos acomplejantes obtenidos uniendo covalentemente la putrescina NH2 (CH2) 4NH2, la espermina H2N (CH2) 3NH (CH2) 4 NH (CH2) 3NH2, la espermidina NH2 (CH2) 3NH (CH2) 4NH2 o la cadaverina NH2 (CH2) 5NH2, con dicho polisacárido, formando la totalidad o algunos de dichos grupos acomplejantes un complejo con por lo menos un metal polivalente, comprendiendo dicho procedimiento las etapas que consisten en:

i) poner un polisacárido en contacto con un agente oxidante controlado,

ii) poner el polisacárido oxidado en contacto con un compuesto de acomplejamiento seleccionado de entre la putrescina, espermina, espermidina o cadaverina;

iii) opcionalmente, poner el polisacárido obtenido en la etapa ii) en contacto con un agente reductor; y

iv) poner el polisacárido obtenido en la etapa ii) o la etapa iii) en contacto con una sal metálica polivalente,

siendo la sal metálica polivalente 99mTc.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa (iv) se lleva a cabo en presencia de agentes reductores de tipo estaño, borato y derivados o ácido ascórbico.

3. Composición que comprende un polisacárido que presenta uno o más grupos acomplejantes obtenidos uniendo covalentemente la putrescina NH2 (CH2) 4NH2, la espermina H2N (CH2) 3NH (CH2) 4 NH (CH2) 3NH2, la espermidina NH2 (CH2) 3NH (CH2) 4NH2, o la cadaverina NH2 (CH2) 5NH2, con dicho polisacárido, formando todos o algunos de dichos grupos acomplejantes un complejo con por lo menos un metal polivalente,

siendo el polisacárido de origen vegetal o microbiológico y seleccionado de entre almidón, celulosa, amilopectina, amilosa, agarosa, quitosán, pululano o dextrano, y las mezclas de dos o una pluralidad de los mismos, pudiendo dicha composición ser obtenida mediante un procedimiento que comprende las etapas que consisten en: i) poner en contacto un polisacárido con un agente oxidante controlado; ii) poner en contacto el polisacárido oxidado con un compuesto de acomplejamiento seleccionado de entre la putrescina, espermina, espermidina o cadaverina; iii) opcionalmente, poner en contacto el polisacárido obtenido en la etapa ii) con un agente reductor; y

iv) poner el polisacárido obtenido en la etapa ii) o la etapa iii) en contacto con una sal metálica polivalente. seleccionándose el metal polivalente de entre los isótopos radioactivos del tecnecio, renio, cobre, estroncio, indio, samario, estaño, escandio, itrio, galio, gadolinio o lutecio, prefiriéndose particularmente el 99mTc.

4. Composición según la reivindicación 3, en la que el polisacárido está en forma de partículas.

5. Composición según la reivindicación 4, en la que el tamaño de partícula es de entre 10 nm y 200 !m.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, que comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Composición diagnóstica o farmacéutica para la farmacopea humana o animal, que comprende una composición según las reivindicaciones 3 a 6.

8. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 para la producción de una composición diagnóstica para la imaginología médica o veterinaria.

9. Utilización según la reivindicación 8 para la imaginología gammagráfica.

10. utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 para la producción de una composición diagnóstica para el diagnóstico gammagráfico de un embolismo pulmonar.

11. Utilización según la reivindicación 9 para la detección de ganglios centinela o para linfogammagrafía.

12. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 para visualizar uno o más órganos en un paciente o en un animal mediante la imaginología médica.

13. Utilización según la reivindicación 12, en la que el órgano del que se ha obtenido la imagen es un pulmón, el hígado, el bazo, la médula ósea o los ganglios linfáticos.

14. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 para producir una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer en un paciente o un animal mediante radioterapia interna.

15. Utilización según la reivindicación 14, en la que el cáncer consiste en tumores de los ganglios linfáticos, o

tumores hepáticos o esplénicos. 10