COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS REEPITELIALIZANTES QUE CONTIENEN GOMA DE XANTANO.

Goma de xantano para uso oftálmico como principio activo en un medicamento.

Composiciones farmacéuticas reepitelializantes que contienen goma de xantano La presente invención se refiere a goma de xantano en el tratamiento de heridas oftálmicas de epitelio corneal.

Se conoce bien que las células epiteliales, por ejemplo en la córnea, pueden sufrir daños causados por cuerpos extraños, tales como abrasiones, cortes y heridas (accidentales, quirúrgicas, inmunológicas, etc.) y úlceras postinfecciosas. Los daños de esta clase generalmente requieren periodos de curación de heridas largos; causan mucho malestar y a menudo un cierre imperfecto de la herida.

Hwang, Sung KWY y cols. (KONGOP HWAHAK, 2000) revela pomadas que comprenden polisacáridos naturales, como goma de xantano, usados para tratar piel quemada en ratas.

El documento WO 00/42986 revela el uso de goma de xantano en la preparación de lágrimas artificiales.

El documento WO 99/13863 revela la prolongación de la asociación de un agente terapéutico con la superficie del ojo y/o una lente de contacto en el ojo, con el propósito de incrementar el efecto de un agente terapéutico.

Paladino G M y cols. (Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology, 1997) revela el uso de ácido hialurónico para la reepitelialización de las heridas corneales.

Aragona Pasquale y cols. (British Journal of Opthalmology, 2002) revela el uso de hialuronato de sodio en promover la curación epitelial corneal y conjuntival en pacientes con ojo seco.

El documento US 4.136.177 revela composiciones oftálmicas que contienen goma de xantano y antiinfecciosos, antiinflamatorios o midriáticos.

El documento WO 02/15913 revela el uso de polímeros polianiónicos para tratar heridas, como ulceraciones corneales y traumatismo interno, posiblemente causado por cirugía.

El objeto de la presente invención es proporcionar goma de xantano para uso en la reepitelialización del tejido corneal.

Este objetivo se logra usando goma de xantano para uso en el tratamiento de heridas de epitelio corneal, como se detalla en las reivindicaciones adjuntas a la presente.

Otras características, y las ventajas de la presente invención, se pondrán de manifiesto a partir de la descripción siguiente de algunas realizaciones preferidas de formulaciones de la composición farmacéutica, que se presentan con fines de ilustración y no están destinadas a ser interpretadas como limitantes.

Un hallazgo experimental sorprendente fue la observación de que la goma de xantano muestra una función reepitelializante alta, es decir, es capaz de acelerar la formación de células epiteliales nuevas al nivel de la zona epitelial dañada, como se muestra también en un experimento in vivo comunicado más adelante en la descripción 45 presente.

La goma de xantano es un heteropolisacárido con un peso molecular entre 3-7, 5 x 106 Da, producido a través de un proceso de fermentación por la bacteria Xanthomonas campestris.

La estructura primaria de xantana es una cadena ramificada, con una cadena principal de β (1→4) -D-glucosa idéntica a celulosa en la que, una cadena trisacárida con un enlace glucosídico β (1→3) , compuesta de manosa acetilada, ácido glucurónico y manosa está enlazada a cualquier otro residuo secundario; finalmente, a cada carbono C4 y C6 de la unidad terminal de manosa está enlazada una molécula de ácido pirúvico en una proporción variable del 25 al 50 %, que completa la estructura de la cadena lateral del polímero.

55 Los datos disponibles sugieren una conformación de hélice única (pero una estructura helicoidal doble o triple no puede ser descartada) donde las cadenas laterales del polímero tienden a alinearse con la cadena principal (con tipo de interacciones no covalente) protegiendo los enlaces glucosídicos allí presentes. El resultado es una estructura similar a una varilla rígida que confiere estabilidad grande a la molécula con una protección excelente de ácidos y bases fuertes, temperaturas altas, ciclos de congelación y fusión, ataque enzimático, mezclado prolongado, degradación por cizallamiento, variaciones de fuerza iónica y de pH.

Por consiguiente, a causa de las propiedades estructurales recién descritas, la goma de xantano, en forma de gel preformado, hace posible llevar a cabo adecuadamente la función importante de protección mecánica.

65 Además, siguiendo un gran número de experimentos, se ha observado sorprendentemente que la mezcla de goma de xantano con ácido hialurónico, como un principio activo de una composición reepitelializante en una preparación en forma de un gel preformado, provoca un incremento en la velocidad de reepitelialización del epitelio dañado y además, promueve la reorganización del epitelio recientemente formado que da como resultado la formación de capa celular de calidad superior.

En particular, los estudios de curación de heridas llevados a cabo en un microscopio electrónico de barrido, revelaron un grado sorprendente de organización epitelial tras un tratamiento con la composición reepitelializante farmacéutica de acuerdo con la invención, como se explicará en detalle.

Se sabe bien que el ácido hialurónico no sólo favorece la proliferación celular sino que también estabiliza la capa basal del epitelio estimulando la producción de lamina y fibronectina.

En cualquier acontecimiento, cuando se usan goma de xantano y ácido hialurónico como una mezcla en su capacidad como agentes reepitelializantes, tienen un efecto sinérgico sorprendente.

El ácido hialurónico es un polisacárido de peso molecular alto con características polianiónicas, alta capacidad para retener agua, propiedades viscosas, bioadhesivas y pseudoplásticas con ninguna evidencia de tixotropía. Su estructura primaria consta de bloques disacáridos β (1→4) , constituido cada uno de ácido D-glucurónico y de Nacetil-D-glucosamina unidos conjuntamente a través de un enlace β (1→3) .

En vista de las observaciones anteriormente descritas, la presente invención revela el uso de goma de xantano dentro de composiciones farmacéuticas reepitelializantes en gel preformado que consta esencialmente de goma de xantano como principio activo, mezclada finalmente con ácido hialurónico y aditivos farmacológicamente aceptados.

El porcentaje de goma de xantano relativo al volumen total del gel preformado está preferentemente entre el 0, 7 % al 5 %, más preferentemente entre el 0, 8 % y el 3 %, y de forma más altamente preferente entre el 0, 9 % y el 1, 5 %.

Los excipientes se escogen entre agentes isotónicos, tampones, disolventes o vehículos, antioxidantes, ajustadores de pH y similares.

En particular, los posibles agentes isotónicos de la composición de la invención pueden ser iónicos, tales como NaCl, KCl o no iónicos, por ejemplo glicerol, manitol o una mezcla de los mismos.

Posibles tampones pueden ser aquellos usados comúnmente, por ejemplo, en formulaciones oftálmicas tales como fosfato o borato, acetato, una mezcla de estos tampones, tal como citrato/fosfato, o incluso tampones no usados frecuentemente en el campo oftálmico, tales como Tris-HCl, o basados en histidina o arginina.

Por tanto, la composición de un gel preformado con xantana puede ser una solución salina equilibrada, o de lo contrario, una composición salina no necesariamente equilibrada debido a la presencia de iones de Ca+2 y Mg+2.

Posibles antioxidantes incluyen citrato, ascorbato o sulfato de sodio.

Posibles ajustadores de pH son ácidos o bases orgánicos o inorgánicos con sus respectivas sales de ácidos y de bases.

45 Posibles disolventes o vehículos son agua o una mezcla de agua/aceite.

Se ha observado que cuando las sales se añaden a una composición que contiene >0, 25 % de xantana, hay un incremento de viscosidad proporcional a la concentración de xantana y de las sales añadidas, aunque se alcance una meseta de viscosidad, por ejemplo, con tan solo el 0, 1 % de NaCl. Por lo tanto, xantana se comporta de manera diferente para con las variaciones de fuerza iónica que otros polielectrolitos, para con las que la presencia de sales (que disminuyen el grado de hidratación y repulsión entre cadenas) promueve la interacción intermolecular y un colapso molecular de una espiral al azar (con una viscosidad más alta) a una estructura... [Seguir leyendo]

1. Goma de xantano para uso oftálmico como principio activo en un medicamento.

2. Uso de goma de xantano como principio activo de un medicamento para la producción de un remedio para el tratamiento de heridas epiteliales oftálmicas.

3. Uso de goma de xantano de acuerdo con la reivindicación 2 en asociación con un medicamento seleccionado entre antiinfecciosos, antiinflamatorios, anestésicos y midriáticos.

4. Uso de goma de xantano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, en el que dicho epitelio es el epitelio corneal.

5. Uso de goma de xantano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 para promover la proliferación de células epiteliales.

6. Composición oftálmica re-epitelizante sustancialmente en forma de gel preformado que consiste en goma de xantano como principio activo y aditivos farmacológicamente aceptables.

7. Composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicho principio activo comprende goma de xantano en cantidades entre 0,7% y 5% del volumen total de dicho gel preformado.

8. Composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicha goma de xantano está presente en cantidades entre 0,8% y 3% del volumen total del gel preformado.

9. Composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicha goma de xantano está presente en cantidades entre 0,9% y 1,5% del volumen total del gel preformado.

10. Composición oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en la que dichos aditivos incluyen agentes isotónicos, tampones, disolventes, antioxidantes, agente de regulación del pH y similares.

11. Composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 10, en la que dichos agentes isotónicos pueden ser iónicos o no iónicos y su mezcla, los tampones pueden ser fosfato o borato, acetato, citrato/acetato, TrisHCl, o basados en histidina o arginina, los antioxidantes pueden ser citrato sódico, ascorbato o sulfato, los agentes reguladores del pH pueden ser ácidos o bases orgánicos o inorgánicos también junto con sus formas de sales, los disolventes o vehículos pueden ser agua o una mezcla de aceite/agua.

12. Composición oftálmica que consiste en:

13. Composición oftálmica que consiste en:

14. Composición oftálmica que consiste en:

15. Composición oftálmica que consiste en:

16. Método para la preparación de una composición oftálmica re-epitelizante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15, que incluye las fases de:

- disolver la cantidad adecuada de aditivos en un volumen adecuado de agua;

- añadir, como se requieran, otros agentes farmacológicos;

- esterilizar dicha disolución;

- dispersar en un volumen adecuado de agua una cantidad predeterminada de goma de xantano sin agitación para evitar la formación de conglomerados;

- esterilizar dicha dispersión;

- añadir a la dispersión de goma de xantano la disolución de aditivos finalmente añadidos con agentes farmacológicos y agitar evitando turbulencia;

- distribuir de forma aséptica el gel obtenido en las fases precedentes en recipientes apropiados.

17. Método de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la fase de dispersión de goma de xantano tiene lugar mediante homogeneización.

18. Composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-15, que tiene una función mecánicamente protectora.