Composición farmacéutica de liberación controlada que comprende como sustancia activa uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de ésteres dialquílicos (C1C5) de ácido fumárico y ésteres monoalquílicos (C1-C5) de ácido fumárico,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en la que la liberación del éster de ácido fumárico, cuando se somete a una prueba de disolución in vitro empleando ácido clorhídrico 0,1 N como medio de disolución durante las primeras 2 horas de la prueba y luego tampón fosfato 0,05 M pH 6,5 como medio de disolución, es tal como sigue:

en el plazo de las primeras 3 horas tras el inicio de la prueba se libera como máximo el 70% p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición

para uso oral en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, inflamatorios o autoinmunitarios administrando una dosificación diaria de 240 a 840 mg de sustancia activa administrada en de una a tres dosis.

Composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un éster de ácido fumárico.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un éster de ácido fumárico como sustancia activa. Las composiciones son adecuadas para su uso en el tratamiento de por ejemplo psoriasis u otros trastornos hiperproliferativos, inflamatorios o autoinmunitarios y se diseñan para liberar el éster de ácido fumárico de una manera controlada de modo que pueden evitarse altas concentraciones locales de la sustancia activa dentro del tubo digestivo tras la administración oral y, de ese modo, permitir una reducción en los efectos secundarios relacionados con el tubo digestivo.

Antecedentes de la invención

Se han usado ésteres de ácido fumárico, es decir, fumarato de dimetilo en combinación con hidrogenofumarato de etilo en el tratamiento de psoriasis durante muchos años. La combinación se comercializa con el nombre comercial Fumaderm®. Está en forma de comprimidos destinados para uso oral y está disponible en dos concentraciones de dosificación diferentes (Fumaderm® Initial y Fumaderm®) :

Fumaderm® Initial Fumaderm®

Fumarato de dimetilo 30 mg 120 mg

Hidrogenofumarato de etilo, sal de

calcio

67 mg 87 mg

Hidrogenofumarato de etilo, sal de

magnesio 5 mg 5 mg

Hidrogenofumarato de etilo, sal de zinc 3 mg 3 mg

Las dos concentraciones están destinadas a aplicarse en un régimen de dosis de base individual comenzando con Fumaderm® Initial en una dosis creciente, y luego tras por ejemplo tres semanas de tratamiento cambiando a Fumaderm®. Tanto Fumaderm® Initial como Fumaderm® son comprimidos recubiertos entéricos.

Otra composición comercializada es Fumaraat 120® que contiene 120 mg de fumarato de dimetilo y 95 mg de monoetilfumarato de calcio (TioFarma, Oud-Beijerland, Países Bajos) . En una publicación reciente (Litjens et al. Br. J. Clin. Pharmacol. 2004, vol. 58:4, págs. 429-432) , se describe el perfil farmacocinético de Fumaraat 120® en sujetos sanos. Los resultados muestran que a una dosis oral única de Fumaraat 120® le sigue una elevación en la concentración sérica de fumarato de monometilo y sólo se observan concentraciones insignificantes de fumarato de dimetilo y ácido fumárico. Los resultados indican que el fumarato de dimetilo se hidroliza rápidamente a fumarato de monometilo en un entorno alcalino, pero según los autores no en un entorno ácido. Como la composición tiene recubrimiento entérico, se contempla que la captación del fumarato tiene lugar principalmente en el intestino delgado, donde el fumarato de dimetilo antes de la captación se hidroliza al monoéster debido a un entorno alcalino,

o puede convertirse rápidamente debido a esterasas en la circulación. Además, el estudio muestra que tmax y Cmax se ven sometidas a un efecto de los alimentos, es decir, tmax se prolonga (la media para condiciones de ayuno es de 182 min., mientras que para condiciones de alimentación la media es de 361 min.) [el tiempo de demora es de 90 min. para el ayuno y de 300 min. para la alimentación] y Cmax disminuye (ayuno: 0, 84 mg/l, alimentación: 0, 48 mg/l) por la ingesta de alimentos simultánea. Otro estudio (Reddingius W.G. Bioanalysis and Pharmacokinetics of Fumarates in Humans. Dissertation ETH Zurich No. 12199 (1997) ) en sujetos sanos con dos comprimidos de Fumaderm® P forte reveló valores de C max (determinados como fumarato de monoetilo o de monometilo) en un intervalo de desde 1, 0 hasta 2, 4 g/ml y un tmax en un intervalo de desde 4, 8 hasta 6, 0 horas.

Los documentos US 6.277.882 y US 6.355.676 dan a conocer respectivamente el uso de hidrogenofumaratos de alquilo y el uso de determinadas sales de ésteres monoalquílicos de ácido fumárico para preparar microcomprimidos para el tratamiento de psoriasis, artritis psoriásica, neurodermatitis y enteritis regional de Crohn. El documento US 6.509.376 da a conocer el uso de determinados fumaratos de dialquilo para la preparación de preparaciones farmacéuticas para su uso en medicina de trasplantes o la terapia de enfermedades autoinmunitarias en forma de microcomprimidos o microgránulos. El documento US 4.959.389 da a conocer composiciones que contienen diferentes sales de éster monoalquílico de ácido fumárico solo o en combinación con fumarato de dialquilo. El documento GB 1.153.927 se refiere a composiciones médicas que comprenden compuestos de anhídrido dimetilmaleico y/o ácido dimetilmaleico y/o ácido dimetilfumárico. El caso clínico “Treatment of disseminated granuloma annulare with fumaric acid esters” de BMC Dermatology, vol. 2, n.º 5, 2002, se refiere al tratamiento con ésteres de ácido fumárico.

Sin embargo, la terapia con fumaratos como por ejemplo Fumaderm® da lugar frecuentemente a efectos secundarios gastrointestinales tales como por ejemplo saciedad, diarrea, calambres en los abdominales superiores, flatulencias y náuseas.

Por consiguiente, hay una necesidad de desarrollar composiciones que comprenden uno o más ésteres de ácido fumárico terapéutica o profilácticamente activos que proporcionen un tratamiento mejorado con una reducción en los efectos secundarios relacionados con el tubo digestivo tras su administración oral.

Además, los presentes productos disponibles comercialmente contienen una combinación de dos ésteres diferentes de los cuales uno de los ésteres (concretamente el hidrogenofumarato de etilo que es el éster monoetílico de ácido fumárico) está presente en tres formas de sal diferentes (es decir, la sal de calcio, magnesio y zinc) . Aunque cada forma individual puede tener su propio perfil terapéutico, sería ventajoso tener un producto mucho más sencillo, si es posible, con el fin de obtener un efecto terapéutico adecuado.

Los presentes inventores contemplan que pueda obtenerse un régimen de tratamiento mejorado mediante la administración de una composición farmacéutica que está diseñada para administrar la sustancia activa de una manera controlada, es decir, de una manera que se prolonga, ralentiza y/o retarda en comparación con el producto disponible comercialmente. Además, se contempla que en lugar de usar una combinación de diferentes ésteres de ácido fumárico, pueda lograrse una respuesta terapéutica adecuada mediante el uso de un único éster de ácido fumárico solo tal como ácido dimetilfumárico.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra un ejemplo de un perfil de disolución in vitro de una cápsula preparada tal como se describe en el ejemplo 5.

La figura 2 muestra un ejemplo de un perfil de disolución in vitro de una muestra de un comprimido (antes de aplicarse el recubrimiento entérico) preparado tal como se describe en el ejemplo 16.

La figura 3 muestra un ejemplo de un perfil de disolución in vitro de una muestra de un comprimido (antes de aplicarse el recubrimiento entérico) preparado tal como se describe en el ejemplo 17.

Descripción de la invención

Por consiguiente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende como sustancia activa uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de ésteres dialquílicos (C1-C5) de ácido fumárico y ésteres monoalquílicos (C1-C5) de ácido fumárico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que, tras su administración y en comparación con la obtenida tras la administración oral de comprimidos Fumaderm® en una dosificación equivalente, proporciona una reducción en los efectos secundarios relacionados con el tubo digestivo (gastrointestinales) .

Tal como se mencionó anteriormente, los presentes inventores contemplan que un modo adecuado de reducción de los efectos secundarios relacionados con el tubo digestivo es mediante la administración de la sustancia activa en forma de una composición de liberación controlada.

Por consiguiente, la presente invención se refiere en un aspecto adicional a una composición farmacéutica de liberación controlada para uso oral que comprende como sustancia activa uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de ésteres dialquílicos (C1-C5) de ácido fumárico y ésteres monoalquílicos (C1-C5) de ácido fumárico,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica de liberación controlada que comprende como sustancia activa uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de ésteres dialquílicos (C1-C5) de ácido fumárico y ésteres monoalquílicos (C1-C5) de ácido fumárico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en la que la liberación del éster de ácido fumárico, cuando se somete a una prueba de disolución in vitro empleando ácido clorhídrico 0, 1 N como medio de disolución durante las primeras 2 horas de la prueba y luego tampón fosfato 0, 05 M pH 6, 5 como medio de disolución, es tal como sigue:

en el plazo de las primeras 3 horas tras el inicio de la prueba se libera como máximo el 70% p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición

para uso oral en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, inflamatorios o autoinmunitarios administrando una dosificación diaria de 240 a 840 mg de sustancia activa administrada en de una a tres dosis.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la liberación del éster de ácido fumárico es tal como sigue:

en el plazo de las primeras 4 horas tras el inicio de la prueba se libera como máximo el 92% p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico.

3. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que la liberación del éster de ácido fumárico es tal como sigue:

en el plazo de las primeras 5 horas tras el inicio de la prueba se libera como máximo el 94% p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico.

4. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la liberación del éster de ácido fumárico es tal como sigue:

en el plazo de las primeras 6 horas tras el inicio de la prueba se libera como máximo el 95% p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición.

5. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la liberación del éster de ácido fumárico es tal como sigue:

en el plazo de las primeras 7 horas tras el inicio de la prueba se libera como máximo aproximadamente el 98% p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición.

6. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la liberación del éster de ácido fumárico es tal como sigue:

en el plazo de las primeras 9 horas tras el inicio de la prueba se libera como máximo el 99% p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición.

7. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la liberación del éster de ácido fumárico es tal como sigue:

en el plazo de las primeras 12 horas tras el inicio de la prueba se libera como máximo el 99% p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición.

8. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la administración de una dosificación diaria de desde 360 hasta 480 mg de sustancia activa administrada en de una a tres dosis.

9. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la administración de una dosificación diaria de desde 480 hasta 600 mg de sustancia activa administrada en de una a tres dosis.

10. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la administración de una dosificación diaria de desde 600 hasta 720 mg de sustancia activa administrada en de una a tres dosis.

11. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la administración de una dosificación diaria de desde 720 hasta 840 mg de sustancia activa administrada en de una a tres dosis.

12. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su administración una vez, dos veces o tres veces al día.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, para su administración una vez al día.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, para su administración dos veces al día.

15. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en el tratamiento de psoriasis, artritis psoriásica, neurodermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedades autoinmunitarias, tales como poliartritis, esclerosis múltiple (EM) , diabetes mellitus tipo I, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Grave, LES (lupus eritematoso sistémico) , síndrome de Sjögren, anemia perniciosa, hepatitis crónica activa (lupoide) , artritis

reumatoide (AR) y neuritis óptica, dolor tal como dolor radicular, dolor asociado con radiculopatía, dolor neuropático o ciática/dolor ciático, trasplante de órganos (prevención del rechazo) , sarcoidosis, necrobiosis lipoídica o granuloma anular.

16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento de psoriasis.

17. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple 15 (EM) .

18. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide (AR) .