Composiciones disueltas fácilmente y estables de candesartán cilexetilo preparadas con una granulación por vía húmeda.

Método para preparar una composición granulada por vía húmeda de candesartán cilexetilo y/o solvatos o hidratos del mismo,

que comprende:

a) combinar candesartán cilexetilo o solvatos o hidratos del mismo con una solución acuosa que contiene docusato sódico como primer surfactante, y con laurilsulfato sódico como segundo surfactante, de manera que el candesartán cilexetilo se dispersa homogéneamente en la solución;

b) combinar dicha dispersión de la etapa (a) con por lo menos un excipiente farmacéutico, preferentemente lactosa y/o almidón pregelatinizado y/o carmelosa cálcica y/o hidroxipropilcelulosa, bajo cizallamiento con el fin de generar gránulos húmedos;

c) opcionalmente cribar y tamizar dichos gránulos húmedos;

d) secar dichos gránulos;

e) opcionalmente mezclar en otros excipientes, y

f) opcionalmente conformar la composición en formas de dosificación unitarias.

Composiciones disueltas fácilmente y estables de candesartán cilexetilo preparadas con una granulación por vía húmeda.

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas en las que se encuentra contenido candesartán cilexetilo en una forma estabilizada con solubilidad incrementada y a partir de la que se encuentra fácilmente biodisponible al aplicarse en formas convencionales de dosificación farmacéutica, y a un método de preparación de las mismas. Las composiciones farmacéuticas de candesartán cilexetilo o de combinaciones del mismo con otros principios activos pueden utilizarse en un método para el tratamiento de personas con enfermedades cardiovasculares.

Antecedentes de la invención El candesartán cilexetilo es el nombre INN para el 2-etoxi-1-{[2'- (1H-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7carboxilato de (±) -1- (ciclohexiloxi-carboniloxi) etilo, y puede representarse mediante la fórmula estructural siguiente:

Dicho compuesto es un antagonista no peptídico del receptor de la angiotensina II con una selectividad específica para los receptores AT1. Como profármaco, el derivado cilexetilo del candesartán es un portador, que resulta hidrolizado por las esterasas, dejando la especie activa candesartán durante su absorción por el tracto gastrointestinal. Durante esta degradación, el sustituyente 1- (ciclohexiloxi-carboniloxi-etilo) se escinde del ácido bencimidazol-7-carboxílico parental.

Al igual que otros bencimidazol-7-carboxilatos, el candesartán muestra una fuerte y particularmente efectiva acción hipotensiva con efectos secundarios reducidos en comparación con otros antagonistas del receptor de la angiotensina II. El candesartán cilexetilo se administra en una dosis diaria relativamente baja inferior a 32 mg en forma de una preparación con una sola sustancia (monopreparación) , aunque también en combinación con otros constituyentes activos, principalmente diuréticos tales como la hidroclorotiazida, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Además, el candesartán cilexetilo generalmente se encuentra en uso clínico extendida para un amplio espectro de indicaciones (ver, por ejemplo, Arzneimittelwirkungen: Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, E. Mutschler, G. Geisslinger, H.K. Kroemer, M. SchÃfer-Korting, Herausgeber, 8. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 2001) .

Uno de los principales problemas asociados a la administración del candesartán cilexetilo como medicación oral es la baja biodisponibilidad/solubilidad del principio activo, el candesartán. A partir de datos clínicos se ha estimado que sólo 15% a 40% del candesartán contenido en los fármacos convencionales se convierte en una forma fisiológicamente disponible y activa.

Por lo tanto, en la formulación farmacológica del candesartán cilexetilo resulta crucial garantizar la biodisponibilidad reproducible requerida.

La biodisponibilidad presenta dos importantes aspectos: 1. como principio activo puede presentar una solubilidad intrínseca menor o mayor en el medio fisiológico respectivo y a temperatura fisiológica, según se determine termodinámicamente. 2. Puede presentar una cinética de disolución lenta o rápida, de manera que el equilibrio en solución sólo se alcance lentamente (asintóticamente) o rápidamente. Resulta evidente que para una acción rápida resultan necesarias una elevada solubilidad intrínseca y una cinética de disolución rápida.

Para el candesartán cilexetilo se han descubierto varias modificaciones cristalinas (polimorfos) y también se encuentra disponible una forma amoría. Cada una de estas formas presenta su solubilidad y cinética de solubilidad intrínsecas. Además, se ha observado que las formas cristalinas pueden ser solvatos (incluyendo hidratos) y que estos polimorfos presentan diferentes intervalos de estabilidad y que de esta manera pueden interconvertirse. La forma amoría puede encontrarse cristalizada. En general, la forma amoría pura se ha descubierto que presenta una estabilidad más limitada frente a la temperatura y el ataque hidrolítico u oxidativo en comparación con los polimorfos cristalinos. Sin embargo, puede estabilizarse en determinadas matrices.

El segundo problema principal asociado a la administración del candesartán cilexetilo es la limitada estabilidad de

dicho compuesto, en particular en combinación con excipientes y otros componentes. Durante la preparación de las formulaciones disponibles actualmente, aparentemente resulta prácticamente inevitable cierta degradación, que conduce principalmente al compuesto des-etilo (ver el documento EP 0 546 358 B1) .

En la presente invención se ha descubierto que el candesartán cilexetilo que se formula según el nuevo procedimiento dado a conocer posteriormente presenta una estabilidad mejorada y una solubilidad incrementada en comparación con las formulaciones preparadas mediante los métodos de compresión directa conocidos en la técnica.

Descripción de la técnica relacionada El candesartán y el candesartán cilexetilo se dieron a conocer por primera vez en los documentos EP 0 459 136 B1 y EP 0 720 982 B1: el procedimiento para la preparación del candesartán cilexetilo y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se describe en el documento EP 0 459 136 B1, ejemplos de referencia 2 a 8. La preparación del candesartán cilexetilo en su forma cristalina de tipo C y en su forma amoría también se describe en el documento EP 0 459 136 B1. El candesartán cilexetilo de la forma cristalina de tipo C (Forma C) se obtiene mediante cristalización a partir de alcoholes inferiores (metanol, etanol) , mezclas de un alcohol inferior y agua, y mezclas de una alquilcetona inferior (tal como la acetona) y agua.

Las formulaciones convencionales de fármacos (y profármacos) , incluyendo, entre otros, el candesartán cilexetilo hasta el momento han incluido preparaciones en las que los componentes activos se encuentran contenidos en excipientes aceitosos o de bajo punto de fusión, lo que permite una producción conveniente de comprimidos y formas relacionadas para la administración oral (ver los documentos EP 0 546 358 B1, EP 0 782 852 B1 y EP 1 468 683 A1) .

La solicitud de patente europea EP 1 997 479 (Helm AG) describe composiciones amorías estabilizadas de candesartán cilexetilo para la administración oral que comprenden candesartán cilexetilo amorfo y/o solvatos o hidratos del mismo, un agente estabilizador y opcionalmente por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que resulta insoluble o poco soluble en solventes orgánicos que presentan características de disolución incrementada y de degradación reducida.

El documento EP 1 952 806 A1 (Helm AG) se refiere a un procedimiento para la preparación de adsorbatos de candesartán cilexetilo y/o de los hidratos del mismo, en el que se parte de una solución constituida por candesartán cilexetilo y/o los hidratos del mismo en por lo menos un solvente orgánico, se dispersa en la misma un material adsorbente y elimina el solvente, y en el que los materiales adsorbentes se seleccionan en particular de entre el grupo de los carbohidratos y polioles relacionados, incluyendo celulosas, derivados de celulosa, azúcares, derivados de azúcar, ciclodextrinas, almidones, derivados de almidón, polidextrosas o mezclas de los ismos.

En otras formulaciones para la administración oral, las sustancias activas (incluyendo, entre otras, candesartán y candesartán cilexetilo) se combinan con excipientes activos en superficie, por ejemplo laurilsulfato sódico en combinación con derivados de taurina, que se cree que mejoran la absorción de los fármacos (ver el documento EP 1 407 785 A1) .

Para los principios activos líquidos se han descrito formulaciones con excipientes anfifílicos, tales como determinadas ceras, que también pueden contener otros componentes activos. El candesartán se menciona únicamente como uno más de entre muchos compuestos farmacéuticamente activos sometidos a este tipo de tratamiento (ver el documento EP 1 441 705 A1) .

Algunas formulaciones también se basan en dispersiones de principios activos poco solubles (entre ellos el candesartán) en polímeros lipofílicos que también pueden contener un agente humectante (ver el documento EP 1 592 406 A3) .

Se han obtenido formulaciones estables de candesartán cilexetilo para la administración oral mediante la adición de cosolventes (propilenglicol y sus ésteres, glicerina, etc.)... [Seguir leyendo]

1. Método para preparar una composición granulada por vía húmeda de candesartán cilexetilo y/o solvatos o hidratos del mismo, que comprende:

a) combinar candesartán cilexetilo o solvatos o hidratos del mismo con una solución acuosa que contiene docusato sódico como primer surfactante, y con laurilsulfato sódico como segundo surfactante, de manera que el candesartán cilexetilo se dispersa homogéneamente en la solución;

b) combinar dicha dispersión de la etapa (a) con por lo menos un excipiente farmacéutico, preferentemente lactosa y/o almidón pregelatinizado y/o carmelosa cálcica y/o hidroxipropilcelulosa, bajo cizallamiento con el fin de generar gránulos húmedos;

c) opcionalmente cribar y tamizar dichos gránulos húmedos; 15 d) secar dichos gránulos;

e) opcionalmente mezclar en otros excipientes, y f) opcionalmente conformar la composición en formas de dosificación unitarias.

2. Método según la reivindicación 1, en el que se utiliza una solución acuosa del primer surfactante, en el que dicho surfactante se encuentra presente a una concentración de entre aproximadamente 1% y 20% (p:p) , preferentemente de entre 2% y 8% (p:p) .

3. Método para preparar una forma de dosificación unitaria que contiene candesartán cilexetilo y/o solvatos o hidratos del mismo y por lo menos otro fármaco activo, en el que la composición preparada de acuerdo con el método según las reivindicaciones 1 y 2 se combina con por lo menos otro fármaco activo y opcionalmente excipientes adicionales.

4. Método según la reivindicación 3, en el que dicho otro fármaco activo se añade a la solución de la etapa (a) y/o se añade a la mezcla de la etapa (b) y/o se añade a los gránulos de la etapa (e) con el fin de combinar la composición con dicho otro fármaco activo.

5. Composición farmacéutica granulada por vía húmeda de candesartán cilexetilo y/o solvatos o hidratos del mismo, que comprende:

a) candesartán cilexetilo o solvatos o hidratos del mismo, pretratado con una solución acuosa de docusato sódico como primer surfactante, y laurilsulsfato sódico como segundo surfactante; y 40 b) por lo menos un excipiente farmacéuticamente adecuado, obtenida mediante un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

45 6. Composición farmacéutica granulada por vía húmeda según la reivindicación 5, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre celulosas y derivados de celulosa, lactosa, almidones y derivados de almidón, ciclodextrinas, polidextrosas o mezclas de dichas sustancias y se selecciona preferentemente de entre hidroxipropilcelulosa, lactosa y carmelosa cálcica y almidón pregelatinizado.

50 7. Forma de dosificación unitaria preparada a partir de la composición granulada por vía húmeda según la reivindicación 5 ó 6, en la que dicha forma de dosificación unitaria es un comprimido o una cápsula, en la que preferentemente dicha forma de dosificación se encuentra recubierta.

8. Composición farmacéutica granulada por vía húmeda según la reivindicación 5 ó 6, en la que dicha combinación 55 de surfactantes se encuentra presente en un intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 0, 1% y 10%

(p:p) de dicha composición, preferentemente en el intervalo de entre 0, 5% y 5% (p:p) de dicha composición.

9. Composición farmacéutica granulada por vía húmeda según la reivindicación 5 ó 6, en la que dicha composición contiene asimismo por lo menos un fármaco activo además de candesartán cilexetilo. 60

10. Composición farmacéutica granulada por vía húmeda según la reivindicación 9, en la que dicho fármaco activo adicional se selecciona de entre los grupos de los diuréticos, preferentemente hidroclorotiazida, de los agentes antihipertensores, preferentemente amlodipina y las sales de la misma, y de los inhibidores de reductasa, preferentemente atorvastatina y las sales de la misma.