Una disolución oftálmica acuosa tópica que comprende ketorolaco trometamol, carboximetil celulosa y ningún conservante.

Composiciones de ketorolaco trometamolpara el tratamiento o la prevención del dolor ocular

Solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales de EE.UU. con el número de serie 61/067.925, presentada el 3 de marzo de 2008; el número de serie 61/096.096, presentada el once de setiembre de2008; el número de serie 61/111.919, presentada el 6 de noviembre de 2008, y la solicitud no provisional de EE.UU. 12/396.131 presentada el 2 de marzo de 2009.

Campo de la invención Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas. Más particularmente, esta invención se refiere adisoluciones oftálmicas tópicas que comprenden ácido 5-benzoil-2, 3-dihidro-1H-pirrolicina-1-carboxílico, conocidotambién como ketorolaco, y al uso del ketorolaco para tratar o prevenir el dolor ocular.

Descripción de la técnica relacionada Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) tópicos se usan para controlar el dolor y la inflamaciónpostoperatorios. Todos los fármacos están asociados con algunos efectos adversos. Con el uso de los AINES en eltratamiento oftálmico tópico de los pacientes, la toxicidad superficial ha sido una preocupación, y se ha informado deincidentes de queratitis, infiltrados subepiteliales corneales, úlceras y queratolisis (Guidera y col., Ophthalmology, 2001, 108 (5) , págs. 936-944; Solomon y col., J Cataract Refract Surg, 2001, 27 (8) . págs. 1232-1237; Teal y col., J Cataract Refract Surg, 1995, 21 (5) , págs. 516-518) . Además, los pacientes refieren a menudo quemazón o escozor en lainstilación (Jaanus y col., Antiinflarnmator y Drugs. CIinical Ocular Pharmacology, Bartlet, J. D. y Jaanus, S. D., Ed., Boston: Heinemann, 2001, págs. 265-298) . La quemazón o el escozor podrían estar relacionados con la concentracióndel componente activo de la formulación.

La disolución oftálmica de ketorolaco trometamol al 0, 5% (p/v) , disponible en Allergan, Inc., con el nombre comercial de ACULAR®, es un AINE seguro y eficaz con una actividad analgésica y antiinflamatoria probada. El efectoadverso más común asociado con el uso de la formulación de ketorolaco al 0, 5% es la irritación ocular, principalmentequemazón y escozor tras la instilación. La disolución oftálmica de ketorolaco trometamol al 0, 4% (p/v) , con el nombrecomercial de ACULAR LS®, ha mostrado una biodisponibilidad mejorada y menos escozor en la instilación queACULAR®, pero permanece la necesidad de una formulación mejorada de ketorolaco trometamol con una mayor biodisponibilidad y una mayor tolerabilidad, una toxicidad superficial ocular minimizada, una mejora en el bienestar delpaciente, un aumento en el tiempo de retención del principio activo y una mejora en la capacidad de curación de heridasdurante el uso.

Es un objeto de esta invención proporcionar una formulación de ketorolaco para la instilación en el ojo paraeliminar o reducir la irritación ocular, para mejorar la tolerabilidad, el cumplimiento por parte del paciente, la duración y el efecto del ketorolaco, para permitir una dosificación desde cuatro veces al día hasta dos veces al día, y para aumentar la eficacia del tratamiento por estar exento de cloruro de benzalconio o de otros conservantes.

Es otro objeto de la invención mejorar la biodisponibilidad y aumentar la absorción ocular del ketorolacoproporcionando una disolución acuosa con una concentración optimizada de ketorolaco.

Es otro objeto de la invención ampliar los efectos del ketorolaco y permitir una disminución en la dosis diariarequerida.

Es otro objeto de la invención proporcionar una reducción en la inflamación asociada con la cirugía de cataratas y una reducción del dolor asociado con la cirugía de cataratas en comparación con otras formulaciones de ketorolaco.

Es otro objeto de la invención crear una formulación de ketorolaco con una capacidad mejorada en la curaciónde heridas.

Otros objetos de esta invención se harán apreciables a partir de una lectura de la presente memoria descriptiva.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona una formulación oftálmica acuosa que comprende una cantidad eficaz deketorolaco, pero que tiene una concentración optimizada de ketorolaco en comparación con otros productos de ketorolaco disponibles comercialmente. La disolución oftálmica acuosa de la presente invención comprende carboximetil celulosa, por ejemplo, carboximetil celulosa sódica, con un pH en el intervalo de desde aproximadamente 6, 8 hasta 7, 4, que es confortable cuando se aplica en el ojo de un paciente, en la que la concentración de carboximetil celulosa, ypreferiblemente, el pH, se elige para proporcionar un incremento en la absorción del ketorolaco en el ojo de un pacienteen comparación con una disolución de ketorolaco comparativa que difiere sólo por no incluir la carboximetil celulosa. Esto es, la absorción del ketorolaco puede ser de un 130% o mayor que la absorción de una disolución oftálmica de ketorolaco acuosa comparativa que tiene la misma o mayor concentración de ketorolaco.

Más preferiblemente, la disolución oftálmica acuosa de esta invención tiene un pH en el intervalo de desde 6, 8hasta 7, 4, particularmente de 6, 8.

Más preferiblemente, la disolución oftálmica acuosa de la presente invención tiene una concentración decarboximetil celulosa de desde aproximadamente el 0, 2 hasta aproximadamente el 2 por ciento, en peso, incluso más preferiblemente desde aproximadamente el 0, 5 hasta el 1, 5 por ciento, en peso, y muy preferiblemente aproximadamente el 0, 5% p/v.

Incluso más preferiblemente, la disolución oftálmica acuosa de la presente invención comprende una mezcla decarboximetil celulosa sódica de viscosidad media y de viscosidad alta.

Más preferiblemente, la disolución oftálmica acuosa de la invención comprende una cantidad eficaz de ketorolaco de desde el 0, 25 hasta el 0, 50 por ciento, en peso, o de aproximadamente el 0, 45 por ciento, en peso.

Más preferiblemente, la disolución oftálmica acuosa de la invención tiene una viscosidad de desde 5 hasta 50 cps, preferiblemente desde 10 hasta 30 cps.

Sorprendentemente se ha descubierto que optimizando la concentración de ketorolaco trometamol se reduce laaparición de eventos adversos mientras se mantiene la eficacia clínica. Adicionalmente, se ha descubierto que laconcentración optimizada de ketorolaco trometamol en combinación con carboximetil celulosa ofrece sorprendentes y claros beneficios en términos de formulación, ya que no se requiere conservantes, agentes quelantes ni tensioactivospara su formulación. Por lo tanto, al encontrar una forma de incrementar la absorción del ketorolaco se beneficia alpaciente, que puede usar una disolución con una concentración optimizada de ketorolaco y obtener unos resultadossimilares en términos de eficacia en comparación con una disolución de ketorolaco con una concentración mayor deketorolaco.

Por lo tanto, esta invención se refiere a una composición oftálmica tópica acuosa que comprende del 0, 25 al 0, 50 por ciento en peso, más preferiblemente del 0, 35% al 0, 45% en peso, y muy preferiblemente aproximadamente el 0, 45% de ketorolaco trometamol en peso/volumen. La presente invención también contiene del 0, 2 al 2 por ciento enpeso, más preferiblemente del 0, 5 al 1, 5 por ciento en peso y muy preferiblemente aproximadamente el 0, 5% p/v porciento de carboximetil celulosa sódica de peso molecular medio y alto. Otro aspecto de esta invención se refiere a unprocedimiento para tratar o prevenir el dolor ocular en una persona, que comprende la administración tópica a dichopaciente de una composición estéril que comprende del 0, 25 al 0, 50 por ciento, en peso, más particularmente del 0, 35%al 0, 45% en peso, o aproximadamente el 0, 45% p/v de ketorolaco trometamol en combinación con del 0, 2 al 2 porciento, en peso, preferiblemente del 0, 5 al 1, 5 por ciento en peso, y muy preferiblemente el 0, 5% por ciento en peso/volumen, de carboximetil celulosa sódica y mezclas de los mismos.

Sin pretender limitar el ámbito de esta invención en modo alguno, es de particular interés en relación con esta invención el uso de composiciones oftálmicas tópicas acuosas de ketorolaco trometamol al 0, 45% (p/v) para el tratamiento del dolor ocular, especialmente para el tratamiento del dolor ocular en pacientes postoperatorios de cirugíade queratectomía fotorrefractiva (keratectomy photorefractive, PRK) , que mejora la curación. Es sorprendente que... [Seguir leyendo]

1. Una disolución oftálmica acuosa tópica que comprende ketorolaco trometamol, carboximetil celulosa y ningún conservante.

2. La disolución oftálmica acuosa tópica de la reivindicación 1 en la que el ketorolaco trometamol está presente enuna concentración de aproximadamente el 0, 40 - 0, 45 por ciento en peso/volumen.

3. La disolución oftálmica acuosa tópica de la reivindicación 1 en la que la carboximetil celulosa es una combinación de carboximetil celulosa de viscosidad media y alta.

4. La disolución oftálmica acuosa tópica de la reivindicación 1 en la que el ketorolaco trometamol está presente enuna concentración del 0, 45 por ciento en peso/volumen.

5. La disolución oftálmica acuosa tópica de la reivindicación 4 con un pH de entre 6, 8 y 7, 4.

6. La disolución oftálmica acuosa tópica de la reivindicación 5 en la que la concentración de carboximetil celulosa es desde el 0, 2 hasta el 2 por ciento en peso.

7. La disolución oftálmica acuosa tópica de la reivindicación 5 con un pH de aproximadamente 6, 8.

8. La disolución acuosa tópica de la reivindicación 4 en la que la disolución está exenta de tensioactivos y quelantes.

9. La disolución acuosa tópica de la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento del dolor ocular asociado con elpostoperatorio de una queratectomía fotorrefractiva.

10. La disolución acuosa tópica de la reivindicación 4 que comprende adicionalmente una mezcla de carboximetil celulosa sódica de peso molecular medio y alto.

11. La disolución acuosa tópica de la reivindicación 4 que comprende adicionalmente una mezcla de carboximetil celulosa sódica de viscosidad media y alta, cloruro sódico, citrato sódico deshidratado, hidróxido sódico, ácido clorhídrico y agua purificada.

12. La disolución acuosa tópica de la reivindicación 10 en la que la combinación de carboximetil celulosa y ketorolaco incrementa la absorción en el ojo de un paciente más que una disolución de ketorolaco solo.

13. La disolución acuosa tópica de la reivindicación 1 en la que el ketorolaco trometamol está presente como unamezcla racémica de R- (+) y S- (-) - de ketorolaco trometamol.

14. La disolución acuosa tópica de la reivindicación 1 en la que el ketorolaco trometamol está presente en una mezcla de formas cristalinas.

15. La disolución acuosa tópica de la reivindicación 5 en la que la viscosidad es desde 10 hasta 30 cps.

16. La disolución acuosa tópica de la reivindicación 6 en la que la carboximetil celulosa está presente en lacantidad del 0, 5% por ciento en peso.

17. La disolución acuosa tópica de la reivindicación 4 en la que la disolución puede administrarse antes o después de una cirugía ocular para prevenir el dolor ocular.

18. La disolución acuosa tópica de la reivindicación 4 en la que la disolución incrementa el tiempo de curación del ojo tras una cirugía en comparación con las disoluciones de ketorolaco que contienen un conservante.

19. La disolución acuosa tópica de la reivindicación 4 en la que la disolución acuosa tópica se instila dos veces aldía para conseguir una eficacia adecuada.

20. La disolución acuosa tópica de la reivindicación 4 en la que la disolución acuosa está exenta de tensioactivos.