Composición polimérica multi-bloque biodegradable susceptible de transición sol-gel.

Un copolímero multi-bloque que comprende al menos dos copolímeros tri-bloque tipo ABA que están conectados covalentemente a través de una unión dicarboxílica biodegradable,

en el que A es un bloque de óxido de polietileno, B es un bloque de óxido de polipropileno, un bloque de óxido de polibutileno o una combinación de los mismos, y en el que dicho copolímero multi-bloque tiene un grupo iónico seleccionado del grupo que consiste en sal de metal monovalente y divalente de -SO3-, -PO32-, y -C(≥O)-R-C (≥O)-O- en ambos extremos terminales.

Composicion polimerica multi-bloque biodegradable susceptible de transicion sol-gel.

Referencia cruzada a la solicitud relacionada Esta solicitud reivindica prioridad para y el beneficio de la Solicitud de Patente de Corea N° 2004-0060757 presentada el 2 de agosto de 2004, que se incorpora por la presente por referencia para todo proposito como se expone en su totalidad en el presente documento.

Antecedentes de la invencion Campo de la invencion La presente invencion se refiere a un copolimero multi-bloque biodegradable que tiene un perfil de liberacion mejorado y al control de la velocidad de liberacion para diversos farmacos. En particular, la presente invencion proporciona un copolimero multi-bloque que comprende copolimeros tri-bloque tipo ABA en los que el bloque A es oxido de polietileno y el bloque B es un bloque de oxido de polipropileno u oxido de polibutileno, y en el que los bloques PEO-PPO (o PBO) -PEO resultantes estan conectados a traves de uniones dicarboxilicas que pueden hidrolizarse en el cuerpo vivo.

Descripcion de la tecnica relacionada Los hidrogeles tienen propiedades biocompatibles y, por lo tanto, se han usado ampliamente como vehiculos para farmacos. Un agente terapeutico queda atrapado dentro de la matriz de hidrogel reticulado y, tras la liberacion, pasa a traves de los intersticios en la matriz.

Los primeros sistemas de administracion de farmaco usaban geles que tenian propiedades termoplasticas. El sistema termoplastico implicaba la formacion de una disolucion polimerica en disolventes. Antes de la inyeccion en el cuerpo, se anadia un farmaco a la disolucion polimerica. Despues de la inyeccion de la disolucion polimerica se formaba rapidamente un gel por exposicion a los fluidos corporales. Sin embargo, los primeros sistemas de administracion de farmaco tenian problemas en tanto que podian ser toxicos e irritantes para el cuerpo debido a la presencia del disolvente organico.

Recientemente, se ha desarrollado un sistema de administracion de farmaco en gel usando disoluciones acuosas. El sistema usa un copolimero de bloques que esta compuesto de oxido de polietileno y oxido de polipropileno. Los copolimeros de oxido de polietileno y oxido de polipropileno, cuando estan a una concentracion y temperatura suficientes, absorben agua para formar un gel (Patentes de Estados Unidos N° 4.188.373, 4.478.822 y 4.474.751) . Un ejemplo de la disolucion polimerica se conoce como poloxamero y esta disponible en el mercado. El poloxamero es un copolimero tri-bloque de PEO-PPO-PEO en el que PEO es un bloque de oxido de polietileno y PPO es un bloque de oxido de polipropileno (PPO) . El poloxamero tiene un peso molecular que varia de 9.840 a 14.600 Dalton. Sin embargo, el gel basado en poloxamero no es biodegradable. Para experimentar transicion de fase en condiciones fisiologicas, es necesaria una disolucion polimerica de poloxamero que tenga una concentracion de mas del 18 al 20%. Sin embargo, tal disolucion concentrada tiene una viscosidad muy alta en la fase liquida y, por lo tanto, puede inducir reacciones desfavorables en el cuerpo vivo. Aunque cuando se inyecta en un cuerpo vivo, se transforma rapidamente en un gel, el estado de gel solo puede mantenerse durante unas horas y, por lo tanto, tiene aplicacion limitada como un sistema de administracion de farmaco.

Para resolver estos problemas, Sosnik et al. sintetizaron el compuesto de formula 1, en el que los bloques de poloxamero 407 se conectan mediante una union uretano haciendo reaccionar poloxamero 407 y diisocianato de hexametileno (Winter Symposium & 11th Internacional Symposium on Recent Advances in Drug Deliver y Systems, 2003 Controlled Release Society, N° 117) ) .

Formula quimica 1 [PEO-PPO-PEO-CO-NH- (CH2) 6-NCOlp,

en la que p es 4,

Se describe en Sosnik que el compuesto con la formula quimica 1 tiene una viscosidad varias veces mayor que la del poloxamero 407 en el caso de una disolucion acuosa al 17% y un tiempo significativamente mayor para mantener su estado de gel a altas temperaturas. Sin embargo, hay problemas con el polimero en que no es biodegradable y tiene un peso molecular de mas de 50.000 Dalton y, por lo tanto, es dificil su excrecion del cuerpo.

X. Zhao et al. describen una composicion polimerica biodegradable que incluye el poloxamero 407 de formula quimica 2 (30th annual meeting and exhibition of the controlled release society, Glasgow, Escocia, 19-23 de julio de 2003) . Durante la preparacion del polimero, se hace reaccionar un poloxamero 407 con carbonato de disuccincimidilo (DSC) , de manera que los bloques de poloxamero 407 se conectan mediante a traves de uniones carbonato como se muestra en la Formula Quimica 2.

Formula quimica 2 HO-[PEO-PPO-PEO-C (=O) -Oln-H, en la que el numero promedio de n es 3.

La Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2003/0187148 se refiere a composiciones polimericas An (BCB) An basadas en multi-bloques de poliester/polieter, y describe composiciones en las que los bloques acido poli (hidroxil carboxilico) se introducen en ambos extremos terminales del poloxamero 407 y la cadena de los penta-bloques resultantes se prolonga a traves de un engarce de HDI (diisocianato de hexametileno) . Las composiciones presentan propiedades de gelificacion termica inversa inesperadamente excepcionales y, en ciertos casos, viscosidades relativamente bajas a aproximadamente temperatura ambiente y viscosidades extremadamente altas a temperaturas aproximadamente fisiologicas o a la temperatura corporal (es decir, dentro del intervalo de aproximadamente 3240°C) . Sin embargo, los polimeros no son biodegradables porque las uniones uretano no son biodegradables.

La Patente de Estados Unidos N° 6.348.558 describe un polimero biodegradable en el que al menos dos oligomeros de oxido de polialquileno estan conectados a traves de engarces de carbonato hidroliticos.

El documento US-A-6083524 muestra macromeros solubles en agua que incluyen, al menos, una union hidrolizable formada a partir de grupos carbonato o dioxanona, al menos un bloque polimerico soluble en agua, y al menos un grupo polimerizable, junto con metodos de preparacion y uso de los mismos. Los macromeros se polimerizan preferiblemente usando iniciadores de radicales libres bajo la influencia de excitacion con luz ultravioleta de longitud de onda larga o con luz visible. La biodegradacion ocurre en las uniones dentro de los oligomeros de extension y da como resultado fragmentos que no son toxicos y se eliminan facilmente del cuerpo. Pueden usarse macromeros, por ejemplo, para encapsular celulas o suministrar agentes profilacticos, terapeuticos o de diagnostico de una manera controlada.

El documento EP-A-1382628 se refiere a copolimeros segmentados/de bloques que son biodegradables, termoplasticos y de fases separadas, que encuentran uso en diversas aplicaciones biomedicas y farmaceuticas. Los copolimeros comprenden bloques o segmentos de un prepolimero (A) blando que tiene una Tg menor de 37°C, y bloques o segmentos de un prepolimero de poliester (B) duro que tiene una temperatura de transicion de fase de 40100°C.

El documento US-A-5364908 se refiere a composiciones de resina cuyas propiedades de dispersabilidad y mecanicas mejoradas se obtienen polimerizando un compuesto (A) polimerizable, in situ en un resina (B) termoplastica fundida, en presencia de un dispersante (C) reactivo o compatible con al menos uno de la resina (B) y el polimerizado de (A) .

Sin embargo, los polimeros descritos anteriormente solo tienen grupos hidroxilo en los extremos terminales y la velocidad de liberacion de un farmaco a partir del gel depende solo de la velocidad de difusion, que se determina mediante la viscosidad del gel. Por lo tanto, es imposible controlar la velocidad de liberacion del farmaco.

Por lo tanto, hay una necesidad de una composicion polimerica biodegradable que tenga baja toxicidad y un perfil de liberacion mejorado, y que pueda controlar la velocidad de liberacion de diversos farmacos.

Compendio de la invencion La presente invencion proporciona un copolimero multi-bloque que comprende al menos dos copolimeros tri-bloque tipo ABA que estan conectados covalentemente a traves de una union dicarboxilica biodegradable, en el que A es un bloque de oxido de polietileno, B es un bloque de oxido de polipropileno, un bloque de oxido de polibutileno o una combinacion de los mismos, y en el que dicho copolimero multi-bloque tiene un grupo ionico seleccionado del grupo que consiste en sal de metal monovalente y divalente de -SO3-, -PO32-, y -C (=O) -R-C (=O) -O- en ambos extremos terminales.

La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que incluye el copolimero multi-bloque de la presente invencion.

La presente invencion tambien proporciona metodos de... [Seguir leyendo]

REIvINDICACIoNES

1. Un copolimero multi-bloque que comprende al menos dos copolimeros tri-bloque tipo ABA que estan conectados covalentemente a traves de una union dicarboxilica biodegradable, en el que A es un bloque de oxido de polietileno, B es un bloque de oxido de polipropileno, un bloque de oxido de polibutileno o una combinacion de los mismos, y en el que dicho copolimero multi-bloque tiene un grupo ionico seleccionado del grupo que consiste en sal de metal monovalente y divalente de -SO3-, -PO32-, y -C (=O) -R-C (=O) -O- en ambos extremos terminales.

2. La composicion de copolimero multi-bloque de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el numero de unidades de oxido de etileno, y oxido de propileno u oxido de butileno esta dentro del intervalo de 2 a 2000, respectivamente.

3. La composicion de copolimero multi-bloque de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en la que la proporcion de unidades entre intervalos de los bloques A y B varia de 0, 2º1 a 40º1.

4. El copolimero multi-bloque de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene un peso molecular promedio ponderal que varia de 40.000 a 1.000.000 Dalton.

5. La composicion de copolimero multi-bloque de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la union dicarboxilica biodegradable se deriva de un miembro seleccionado del grupo que consiste en acido oxalico, acido malonico, acido malico, acido succinico, acido glutarico, acido adipico, acido pimelico, acido sebacoilico, acido suberico, y acido dodecanoico, acido fumarico, acido maleico, acido ftalico y acido tereftalico.

6. El copolimero multi-bloque de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que esta representado por la siguiente formulaº

M-X-O-[PEO-º-PEO-C (=O) -R-C (=O) -Oln-PEO-º-PEO-O-X-M

en la que PEO es un bloque de oxido de polietileno,

º es PPO o PBO o combinaciones de PPO y PBO, siendo PPO un bloque de oxido de polipropileno y PBO un bloque de oxido de polibutileno,

X es un grupo anion seleccionado del grupo que consiste en -SO3-, -PO32-, y - C (=O) -R-C (=O) -O-,

n es un numero entero que varia de 1 a 100,

R es - (CH2) m-o un arilo que tiene Cmº, donde m es un numero entero que varia de 0 a 20, mº es un numero entero que varia de 6 a 12, y M es H o un grupo cation.

7. El copolimero multi-bloque de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que M es un cation seleccionado del grupo que consiste en Li, Na, º, Ag, Au, Ca, Mg, Zn, Fe, Cu, Co y Ni.

8. El copolimero multi-bloque de acuerdo con la reivindicacion 6 o 7, en el que º tiene un peso molecular promedio ponderal que varia de 1.000 a 20.000 Dalton.

9. El copolimero multi-bloque de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que º es un poloxamero.

10. Una composicion que comprende un copolimero multi-bloque de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. Una composicion farmaceutica que comprende la composicion de acuerdo con la reivindicacion 10 y una cantidad eficaz de un agente bioactivo.

12. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11, en la que el agente bioactivo esta dentro del intervalo del 0, 01% al 50%.

13. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11 o 12, en la que el agente bioactivo es una proteina o un peptido.

14. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 13, en la que la proteina o peptido esta en su forma natural o esta modificado por un polimero.

15. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 13 o 14, en la que la proteina se selecciona del grupo que consiste en hormona del crecimiento (GH) , interferon (IFN) , factor estimulante de la colonia de granulocitos (G-CSF) , factor estimulante de la colonia de macrofagos granulocitos (GMCSF) , eritropoyetina (EPO) , interleucina (IL) , factor de crecimiento de fibroblastos, hormona estimulante del foliculo (FSH) , factor estimulante de la colonia de macrofagos (M-CSF) , factor de crecimiento nervioso (NGF) , octreotida, insulina, factor de crecimiento similar a insulina (IGF) , calcitonina, factor de necrosis tumoral (TNF) , factor de crecimiento endotelial vascular (ºEGF) , factor de crecimiento epidermico (EGF) , factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , proteina

morfogenetica osea (BMP) , activador de plasminogeno tisular (TPA) , trombopoyetina (TPO) , factor de crecimiento tisular y factor de necrosis tumoral (TNF) .

16. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, que comprende del 0, 5 al 50% de dicha composicion en un medio acuoso.

17. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en la que la composicion comprende adicionalmente al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en PEG, acido hialuronico, dextrano, gelatina, colageno, quitosano, poloxamero 407, poloxamero 188, metilcelulosa (MC) , etilcelulosa (EC) , hidroxietilcelulosa (HEC) , metilhidroxietilcelulosa (MHEC) , hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) e hidroxipropilcelulosa.

18. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, en la que la composicion esta en una forma seleccionada entre el grupo que consiste en geles, microesferas, nanoparticulas, tiras, barritas y peliculas.

19. Un metodo para preparar el copolimero multi-bloque de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 que tiene extremos terminales carboxilicos que comprendeº

1) preparar una disolucion de reaccion que contiene una cantidad predeterminada de PEO-º-PEO, anadir lentamente de 0, 5 a 1, 0 equivalentes de dihaluro de acido dicarboxilico basado en 1 equivalente de los grupos hidroxilo de extremo terminal del PEO-º-PEO a la disolucion de reaccion y permitir que la reaccion transcurra durante un numero de horas predeterminadoº

2) anadir mas de 1 equivalente de dihaluro de acido dicarboxilico adicional basado en un equivalente de grupos hidroxilo del extremo terminal de PEO-º-PEO a la disolucion de reaccion para que reaccione hasta que se completa la reaccionº

3) hacer precipitar el copolimero multi-bloque producido en un disolvente de eter o hexano y disolver despues el precipitado en alcoholº y

4) anadir lentamente eter o hexano de manera que una proporcion en volumen de alcohol/eter o hexano es de 1/1 a 1/20 para hacer precipitar el copolimero multi-bloque.

20. Un metodo para preparar un copolimero multi-bloque de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 que tiene sales carboxilato metalico en ambos extremos terminales del copolimero multi-bloque que comprendeº

1) disolver el copolimero multi-bloque producido de la reivindicacion 21 en un disolvente que puede mezclarse con agua, y

2) neutralizar la disolucion multi-bloque con carbonato sodico, bicarbonato sodico, cloruro de calcio, cloruro de cinc, cloruro de magnesio, cloruro de hierro, cloruro de cobre, nitrato de plata, cloruro potasico, o cloruro de litio.

21. Un metodo para preparar el copolimero multibloque de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 que tiene un acido sulfurico, acido fosforico, o una sal metalica de los mismos en su extremo terminal del polimero, que comprendeº

1) preparar una disolucion de reaccion que contiene una cantidad predeterminada de PEO-º-PEO, anadir lentamente de 0, 5 a 1, 0 equivalentes de dihaluro de acido dicarboxilico basado en 1 equivalente de grupos hidroxilo de extremo terminal del PEO-º-PEO a la disolucion de reaccion y permitir que la reaccion transcurra durante un numero de horas predeterminadoº

2) anadir 0, 1 equivalentes adicionales de PEO-º-PEO a la disolucion de reaccion anterior para que reaccione hasta que se complete la reaccionº

3) hacer precipitar el copolimero multi-bloque producido en un disolvente de eter o hexano y despues disolver el precipitado en alcoholº y

4) anadir lentamente eter o hexano de manera que la proporcion en volumen de alcohol/eter o hexano es de 1/1 a 1/20 para hacer precipitar el copolimero multi-bloqueº

5) disolver el copolimero multi-bloque obtenido en la etapa 4) en un disolvente y hacer reaccionar la disolucion con un complejo de trioxido de sulfato y piridina, C5H5NSO3, u oxicloruro de fosforo, POCl3º y

6) neutralizar opcionalmente la mezcla de reaccion con carbonato sodico, bicarbonato sodico, cloruro de calcio, cloruro de cinc, cloruro de magnesio, cloruro de hierro, cloruro de cobre, nitrato de plata, cloruro potasico, o cloruro de litio para preparar un copolimero multi-bloque que tiene una sal metalica en su extremo terminal del polimero.

22. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 19, en el que PEO-º-PEO es un poloxamero.

23. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 19 o 22 en el que PEO-º-PEO se purifica disolviendolo en cloruro de metileno seguido de precipitacion en hexano, o separandolo por separacion de las capas en un disolvente de npropanol/H2O.

FIG. 5