COLÁGENO Y ÁCIDO HIALURÓNICO RETICULADO Y SUS USOS.

Procedimiento para la preparación de un implante, que comprende:

poner en contacto ácido hialurónico (AH) con un agente reticulante, para permitir la reticulación del AH por medio del agente reticulante, formando, de esta manera, una primera composición;

poner en contacto la primera composición con colágeno, para permitir la reticulación del colágeno por medio del agente reticulante, formando, de esta manera, una segunda composición, poner en contacto la segunda composición con una solución de AH para permitir la reticulación del AH en la solución por medio del agente reticulante, produciendo, de esta manera, un implante, en el que el agente reticulante es, preferentemente, divinil sulfona (VS) o 1,4-butanodiol diglicidil éter (BDDE), por lo cual una concentración de la VS para formar la primera composición es, preferentemente, de 500-10.000 ppm, más preferentemente 5.000 ppm y, opcionalmente, comprende también poner en contacto la segunda composición con un agente anestésico local, tal como lidocaína, por lo cual la concentración de lidocaína en el implante es, preferentemente, de 1-7 mg/ml y, más preferentemente, de 2,7-3,3 mg/ml.

Colágeno y ácido hialurónico reticulado y sus usos Campo de la invención La presente invención se refiere, en general, a composiciones y a procedimientos para la producción de materiales para el aumento de tejidos blandos. Más específicamente, la invención proporciona un implante de colágeno (Cgn) y ácido hialurónico (AH) reticulado de composición y estabilidad ("persistencia") mejoradas, para aumentar los tejidos blandos en mamíferos.

Antecedentes de la invención Tanto el colágeno como el AH se encuentran naturalmente en la piel. Aunque las relaciones colágeno : AH varían con la edad, la exposición al sol, el tipo de piel y otros factores, la consecución de una correspondencia con la composición de la piel podría tener un efecto positivo sobre la duración y la biocompatibilidad de un relleno dérmico.

El documento WO02/17713 divulga una matriz bicapa realizada en colágeno y ácido hialurónico, en la que las capas están reticuladas químicamente con un agente reticulante seleccionado de entre divinil sulfona. La matriz es usada como andamiaje para biomateriales.

El documento US2004/127699 se refiere a un procedimiento para la producción de derivados de ácido hialurónico (AH) reticulados con otro polímero, en particular múltiples derivados de ácido hialurónico reticulado dobles.

Milena REHAKOVA et al., divulga materiales compuestos de colágeno y ácido hialurónico y su modificación mediante reticulación química usando glioxal.

El documento WO2007/070617 divulga un implante bioabsorbible y un procedimiento para la producción de dicho implante que comprende un material compuesto que incluye un derivado de ácido hialurónico y al menos un miembro del grupo que consiste en una célula, un factor de crecimiento celular y un factor de diferenciación celular.

El documento WO2008/157608 se refiere a un procedimiento de preparación de un andamiaje compuesto así como el andamiaje correspondiente que comprende un material compuesto poroso, multicapa.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a implantes de colágeno y AH reticulado para aumentar el tejido blando en mamíferos, según se divulga en la reivindicación 14, y a un procedimiento para la preparación de un implante, según se divulga en la reivindicación 1. El procedimiento comprende poner en contacto AH con un agente reticulante para permitir la reticulación del AH por medio del agente reticulante, formando, de esta manera, una primera composición; poner en contacto la primera composición con colágeno para permitir la reticulación del colágeno por medio del agente reticulante, formando, de esta manera, una segunda composición; y poniendo en contacto la segunda composición con una solución de AH para permitir la reticulación del AH en la solución por medio del agente reticulante, produciendo, de esta manera, un implante.

Muchos agentes reticulantes pueden ser usados en un procedimiento de la invención, incluyendo, y no limitándose a, divinil sulfona (VS) , 1, 4-butanodiol diglicidil éter (BDDE) , radiación ultravioleta, radiación gamma, radiación de haz de electrones y glutaraldehído. Por ejemplo, cuando se usa VS como agente reticulante, la concentración de la VS para la formación de la primera composición puede ser de 500-10.000 ppm y, preferentemente, de aproximadamente 5.000 ppm. La reticulación del AH con VS, para formar la primera composición, puede ocurrir a aproximadamente 50-60º C.

Cuando se practica el procedimiento de la invención, la concentración y el pH del AH para formar la primera composición puede ser de aproximadamente 30 mg/ml o superior, y 9-12, respectivamente. En algunas realizaciones, el colágeno para poner en contacto con la primera composición es soluble; en algunas realizaciones, la concentración de colágeno para poner en contacto con la primera composición es de 10-50 mg/ml, preferentemente de aproximadamente 30 mg/ml; en algunas realizaciones, el pH del colágeno para poner en contacto con la primera composición es de 2-3; en algunas realizaciones, el colágeno para poner en contacto con la primera composición es colágeno del tipo I, II, III, IV o V, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el pH de la segunda composición es de 6-8 y, preferentemente, de aproximadamente 7. La concentración de la solución de AH para poner en contacto con la segunda composición puede ser de 3-15% peso/volumen y, preferentemente, de 5-10% peso/volumen. La reticulación del AH en la solución por medio del agente reticulante puede ocurrir a un pH de 7, 0-7, 6.

Un procedimiento de la invención puede comprender, además, poner en contacto la segunda composición con un agente anestésico local, tal como lidocaína. La concentración de lidocaína puede ser de 1-7 mg/ml y, preferentemente, de 2, 7-3, 3 mg/ml, en el implante.

Un implante, preparado según un procedimiento descrito anteriormente, se encuentra dentro de la invención. En particular, la presente invención proporciona un implante que comprende un núcleo de AH reticulado por medio de un agente reticulante, una capa intermedia de colágeno que rodea y que está reticulada, por medio del agente reticulante, al núcleo, y una capa exterior de AH que rodea y que está reticulada por el agente reticulante a la capa de colágeno. Tal como se ha indicado anteriormente, el agente reticulante puede ser VS, BDDE, radiación ultravioleta, radiación gamma, radiación de haz de electrones o glutaraldehído. El implante puede comprender, además, aproximadamente 10 ppm o menos de agente reticulante no reticulado al AH o al colágeno. En algunas realizaciones, el 5-50% de los grupos amina en el colágeno son modificados por el agente reticulante. En algunas realizaciones, el módulo de elasticidad del implante es mayor de aproximadamente 0, 002 kg/cm2 o el implante puede tener una fuerza de extrusión a través de una aguja de calibre 24 o mayor de aproximadamente 50 Newtons o menor.

La invención se refiere también a un implante preparado por medio del procedimiento descrito anteriormente, en el que el agente reticulante es VS o BDDE, en el que la concentración de la VS, para formar la primera composición, es de 500-10.000 ppm, preferentemente de aproximadamente 5.000 ppm, y en el que la reticulación del AH por medio de la VS, para formar la primera composición, ocurre a 50-60º C. En algunas realizaciones del implante preparado mediante el procedimiento descrito anteriormente, la concentración del AH para formar la primera composición es de aproximadamente 30 mg/ml o superior y el pH del AH para formar la primera composición es de 9-12. En algunas realizaciones del implante preparado mediante el procedimiento descrito anteriormente, el colágeno para poner en contacto con la primera composición es soluble y la concentración del colágeno para poner en contacto con la primera composición es de 10-50 mg/ml, preferentemente de aproximadamente 30 mg/ml. En algunas realizaciones del implante preparado mediante el procedimiento descrito anteriormente, el pH del colágeno para poner en contacto con la primera composición es de 2-3 y el colágeno para poner en contacto con la primera composición es colágeno del tipo I, II, III, IV o V, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones del implante preparado por el procedimiento descrito anteriormente, el pH de la segunda composición es de 6-8, preferentemente de aproximadamente 7. En algunas realizaciones del implante preparado por el procedimiento descrito anteriormente, la concentración de la solución de AH para poner en contacto con la segunda composición es de 3-15% peso/volumen, preferentemente de 5-10% peso/volumen. En algunas realizaciones del implante preparado por el procedimiento descrito anteriormente, la reticulación del AH en la solución, por medio del agente reticulante, ocurre a un pH de 7, 0-7, 6.

La presente invención proporciona también un producto envasado. El producto comprende una jeringa y una aguja. La jeringa es cargada con un implante de la invención.

Lo indicado anteriormente y otras características de la presente invención y la manera para su obtención y su uso se harán más evidente, y se entenderán mejor, con referencia a la descripción siguiente, tomada en conjunción con los dibujos adjuntos. Los dibujos representan sólo realizaciones típicas de la invención y, por lo tanto, no limitan su alcance.

Breve descripción de las Figuras La Figura 1 es un diagrama de flujo que ilustra un procedimiento representativo para la preparación de HAVSCgn.

La Figura 2 muestra el... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un implante, que comprende:

poner en contacto ácido hialurónico (AH) con un agente reticulante, para permitir la reticulación del AH por medio del agente reticulante, formando, de esta manera, una primera composición;

poner en contacto la primera composición con colágeno, para permitir la reticulación del colágeno por medio del agente reticulante, formando, de esta manera, una segunda composición, poner en contacto la segunda composición con una solución de AH para permitir la reticulación del AH en la solución por medio del agente reticulante, produciendo, de esta manera, un implante, en el que el agente reticulante es, preferentemente, divinil sulfona (VS) o 1, 4-butanodiol diglicidil éter (BDDE) , por lo cual una concentración de la VS para formar la primera composición es, preferentemente, d.

50. 10.000 ppm, más preferentemente 5.000 ppm y, opcionalmente, comprende también poner en contacto la segunda composición con un agente anestésico local, tal como lidocaína, por lo cual la concentración de lidocaína en el implante es, preferentemente, de 1-7 mg/ml y, más preferentemente, de 2, 7-3, 3 mg/ml.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reticulación del AH por la VS, para formar la primera composición, ocurre .

5. 60º C.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la concentración del AH, para formar la primera composición, es de 30 mg/ml o superior y/o la concentración de la solución de AH, para poner en contacto con la segunda composición, es de 3-15% peso/volumen, preferentemente, de 5-10% peso/volumen.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el pH del AH, para formar la primera composición, es de 9-12 y/o el pH de la segunda composición es de 6-8, preferentemente de 7.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el colágeno, para poner en contacto con la primera composición, es soluble.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la concentración del colágeno, para poner en contacto con la primera composición, es de 10-50 mg/ml, preferentemente de 30 mg/ml.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el pH del colágeno, para poner en contacto con la primera composición, es de 2-3.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el colágeno, para poner en contacto con la primera composición, es colágeno de tipo I, II, III, IV o V, o una combinación de los mismos.

9. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reticulación del AH en la solución por el agente reticulante ocurre a un pH de 7, 0-7, 6.

10. Implante preparado según el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. Producto envasado, que comprende una jeringa y una aguja, en el que la jeringa es cargada con el implante según la reivindicación 10.

12. Implante según la reivindicación 10, para su uso en el rellenado de huecos y defectos y para incrementar el volumen de tejido en un mamífero.

13. Implante para su uso según la reivindicación 12, en el que el implante es administrado mediante inyección intradérmica o subcutánea.

14. Implante, que comprende:

un núcleo de AH reticulado por un agente reticulante; tal como VS o BDDE, una capa intermedia de colágeno que rodea y está reticulada por el agente reticulante al núcleo;

y una capa exterior de AH que rodea y está reticulada por el agente reticulante a la capa de colágeno, por lo cual el implante, preferentemente, tiene una fuerza de extrusión a través de una aguja de calibre 24 o superior de 50 Newtons o menos, y el implante comprende, opcionalmente, un agente anestésico local, tal como lidocaína, en el que la concentración de la lidocaína en el implante es, preferentemente, de 1-7 mg/ml y, más preferentemente, de 2, 7-3, 3 mg/ml.

15. Implante según la reivindicación 14, que comprende además 10 ppm o menos de agente reticulante no reticulado al AH o al colágeno.

16. Implante según la reivindicación 14, en el que el 5-50% de los grupos amina en el colágeno están modificados por el agente reticulante.

17. Implante según la reivindicación 14, en el que el módulo de elasticidad del implante es mayor de 200 Pa.