Utilización de un antagonista del receptor A2B que presenta la estructura de fórmula I o la fórmula II:

**Fórmula**

en las que:

R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o un grupo -D10E, siendo D un enlace covalente o alquileno, y siendo E alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloopcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicliloopcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, con lacondición de que cuando D sea un enlace covalente, E no puede ser alcoxi;

R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;

X es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido;

Y es un enlace covalente o alquileno en el que un átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido por -O-, -S- o -NH-, y está opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente sustituido, o -COR,siendo R hidroxi, alcoxi o amino;

con la condición de que cuando la sustitución opcional sea hidroxi o amino dicha sustitución no puede estarpresente en un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo; y

Z es hidrógeno, arilo monocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido;

con la condición de que

(a) Z sea hidrógeno solamente cuando Y es un enlace covalente y X es 1,4-pirazolona opcionalmente sustituidaunida al anillo de purina por un átomo de carbono; y

(b) cuando X sea arileno opcionalmente sustituido, Z es un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituidodistinto de imidazol opcionalmente sustituido,para la preparación de una composición farmacéutica destinada a acelerar la cicatrización de heridas en unmamífero.

Procedimiento de cicatrización de heridas utilizando antagonistas del receptor de adenosina A2B.

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a antagonistas del receptor de adenosina A2B para su utilización en procedimientos de cicatrización de heridas. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos para su utilización en el aumento de la cicatrización de heridas.

Antecedentes

La adenosina es un nucleósido natural, que ejerce sus efectos biológicos mediante la interacción con una familia de receptores de adenosina conocidos como A1, A2A, A2B, B y A3, todos los cuales modulan importantes procesos

fisiológicos. Por ejemplo, los receptores de adenosina A2A modulan la vasodilatación coronaria, los receptores A2B han sido implicados en la activación de mastocitos, el asma, la vasodilatación, la regulación del crecimiento celular, la función intestinal y la modulación de neurosecreción (Véase Adenosine A2B Receptors as Therapeutic Target, Orug Oev. Res . 45:198;. Feoktistov et al., Trends Pharmacol. Sci. 19:148-153) , y los receptores de adenosina A3 modulan los procesos de proliferación celular.

Los receptores de adenosina A2B están en todas partes, y regulan múltiples actividades biológicas. Por ejemplo, la adenosina se une a receptores A2B en las células endoteliales, lo que estimula la angiogenia. La adenosina también regula el crecimiento de las poblaciones células del músculo liso en los vasos sanguíneos. La adenosina estimula los receptores A2B en los mastocitos, modulando de este modo las reacciones de hipersensibilidad tipo I. La

adenosina estimula también la actividad gastrosecretora por activación con A2B en el intestino.

Como se expuso anteriormente, la unión de los receptores A2B estimula la angiogenia al activar el crecimiento de las células endoteliales. Durante mucho tiempo se ha sugerido que, dado que dicha actividad es necesaria en la cicatrización de heridas, los agonistas del receptor A2B serían útiles en la cicatrización de heridas.

Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que los antagonistas de A2B son también eficaces en aplicaciones de cicatrización de heridas.

Por consiguiente, se desea aumentar la cicatrización de heridas mediante la administración de compuestos que son potentes antagonistas de A2B (es decir, compuestos que inhiben al receptor de adenosina A2B) , total o parcialmente 35 selectivos para el receptor de A2B.

Sumario de la invención

En un aspecto, la invención proporciona la utilización de un antagonista del receptor A2B que presenta la estructura 40 de fórmula I o la fórmula II:

en las que:

45 R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o un grupo -D-E, en la que D es un enlace covalente o alquileno, y E es alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, con la

50 condición de que cuando D es un enlace covalente E no puede ser alcoxi;

R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;

X es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido;

55 Y es un enlace covalente o alquileno en el que un átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido por -O-, -S- o -NH-, y está opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente sustituido, o -COR, en la que R es hidroxi, alcoxi o amino; con la condición de que cuando la sustitución opcional sea hidroxi o amino dicha sustitución no puede estar presente en un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo; y

Z es hidrógeno, arilo monocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido;

con la condición de que

(a) Z sea hidrógeno solamente cuando Y es un enlace covalente y X es 1, 4-pirazolona opcionalmente sustituida unida al anillo de purina por un átomo de carbono; y

(b) cuando X sea arileno opcionalmente sustituido, Z es otro heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido aparte de imidazol opcionalmente sustituido,

para la preparación de una composición farmacéutica destinada a acelerar la cicatrización de heridas en un mamífero.

Las formas de realización preferidas de este aspecto de la invención se indican en las reivindicaciones 2 a 34.

El antagonista del receptor A2B se puede administrar por vía tópica y se puede administrar directamente a la herida.

La herida que debe tratarse puede ser causada por medios mecánicos, químicos o térmicos y puede adoptar la forma de una contusión, incisión o desgarro. La herida puede ser el resultado de una incisión quirúrgica o puede estar asociada a una enfermedad o trastorno, tal como la diabetes. En particular, la herida puede ser una úlcera diabética.

Aún en otro aspecto de la invención, se proporcionan formulaciones farmacéuticas para su utilización en el aumento de la cicatrización de heridas adecuadas para administración tópica, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor A2B que tiene la estructura de fórmula I o II anteriores, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, la composición farmacéutica puede ser una pomada, loción, crema, microemulsión, gel, aceite o solución. En otra forma de realización, la composición farmacéutica es adecuada para administración general.

La formulación puede contener uno o más agentes activos y/o aditivos adicionales tales como disolventes, potenciadores de penetración en la piel, opacificantes, conservantes (por ejemplo, antioxidantes) , agentes gelificantes, agentes tamponantes, tensioactivos, emulsionantes, emolientes, agentes espesantes, estabilizantes, humectantes, colorantes y fragancias.

Un grupo preferido de compuestos de fórmulas I y II son aquellos en los que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, o un grupo -D-E, en el que D es un enlace covalente o alquileno, y E es fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, en particular aquellos en los que R3 es hidrógeno.

Dentro de este grupo, una primera clase de compuestos incluyen aquellos en los que X es fenileno opcionalmente sustituido e Y es un enlace covalente o alquileno inferior en el cual un átomo de carbono puede ser opcionalmente sustituido por -O-, -S-, o -NH-. En un subgrupo de esta categoría, R1 y R2 son independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo y aún en una subcategoría más, R1 y R2 son n-propilo, Y es -OCH2-, y Z es oxadiazol opcionalmente sustituido, particularmente [1, 2, 4]-oxadiazol-3-ilo opcionalmente sustituido, especialmente [1, 2, 4]-oxadiazol-3-ilo sustituido por fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido.

Una segunda clase de compuestos dentro de este grupo incluyen aquellos en los que X es pirazoleno opcionalmente sustituido. Dentro de esta clase, puede definirse una subclase en la que Y es un enlace covalente, alquileno inferior opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente sustituido, o -COR, en la que R es hidroxi, alcoxi o amino; y Z es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido.

Una subclase específica puede también encontrarse en la que X es 1, 4-pirazoleno opcionalmente sustituido y Z es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización dentro de esta subclase, R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo, R2 es hidrógeno, e Y es -CH2- o -CH (CH3) -. En otras formas de realización dentro de esta subclase, R1 y R2 son independientemente metilo, etilo, n-propilo o ciclopropilmetilo, e Y es metileno o etileno que puede estar opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente sustituido, o -COR, en el que R es hidroxi, alcoxi o amino.

Se puede encontrar otra subclase específica en la que... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un antagonista del receptor A2B que presenta la estructura de fórmula I o la fórmula II:

en las que:

R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o un grupo -D

E, siendo D un enlace covalente o alquileno, y siendo E alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando D sea un enlace covalente, E no puede ser alcoxi;

R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;

X es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido;

Y es un enlace covalente o alquileno en el que un átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido por

-O-, -S- o -NH-, y está opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente sustituido, o -COR, siendo R hidroxi, alcoxi o amino;

con la condición de que cuando la sustitución opcional sea hidroxi o amino dicha sustitución no puede estar presente en un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo; y

Z es hidrógeno, arilo monocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido;

con la condición de que

(a) Z sea hidrógeno solamente cuando Y es un enlace covalente y X es 1, 4-pirazolona opcionalmente sustituida unida al anillo de purina por un átomo de carbono; y

(b) cuando X sea arileno opcionalmente sustituido, Z es un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido distinto de imidazol opcionalmente sustituido,

para la preparación de una composición farmacéutica destinada a acelerar la cicatrización de heridas en un mamífero.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que:

R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o un grupo -D-E, siendo D un enlace covalente o alquileno, y siendo E fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido; y

45 R3 es hidrógeno.

3. Utilización según la reivindicación 2, en la que:

X es fenileno opcionalmente sustituido; e

50 Y es un enlace covalente o alquileno C1-6, en el que un átomo de carbono puede ser opcionalmente sustituido por -O-, -S- o -NH-.

4. Utilización según la reivindicación 3, en la que R1 y R2 son alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por cicloalquilo. 55

m

5. Utilización según la reivindicación 4, en la que R1 y R2 son n-propilo, Y es -OCH2-, y Z es oxadiazol opcionalmente sustituido.

6. Utilización según la reivindicación 5, en la que

(i) Z es 5- (2-metoxifenil) - (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) , a saber, 8-{4-[5- (2-metoxifenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-ilmetoxifenil}1, 3-dipropil-1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona;

(ii) Z es 5- (3-metoxifenil) - (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) , a saber, 8-{4-[5- (3-metoxifenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-ilmetoxifenil}1, 3-dipropil-1, 3 7-trihidropurina-2, 6-diona, o

(iii) Z es 5- (4-fluorofenil) - (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) , a saber, 8-{4-[5- (4-fluorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-ilmetoxifenil}-1, 3dipropil-1, 3 7-trihidropurina-2, 6-diona.

7. Utilización según la reivindicación 2, en la que X es pirazoleno opcionalmente sustituido, Y es un enlace covalente, alquileno C1-6 opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente

sustituido o -COR, siendo R hidroxi, alcoxi o amino; y Z es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido.

8. Utilización según la reivindicación 7, en la que X es 1, 4-pirazoleno opcionalmente sustituido.

9. Utilización según la reivindicación 8, en la que Z es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido.

10. Utilización según la reivindicación 9, en la que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por cicloalquilo, R2 es hidrógeno e Y es -CH2- o -CH (CH3) -.

11. Utilización según la reivindicación 10, en la que

(i) R1 es n-propilo, X es 1, 4-pirazoleno, Y es -CH2-y Z es 3-trifluorometilfenilo, a saber, 1-propil-8- (1-{[3 (trifluorometil) fenil]metil}pirazol-4-il) -1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona;

(ii) R1 es n-propilo, X es 1, 4-pirazoleno, Y es -CH2-, y Z es fenilo, a saber, 1-propil-8-[1-bencilpirazol-4-il] -1, 3, 7trihidropurina-2, 6-diona;

(iii) R1 es n-butilo, X es 1, 4-pirazoleno, Y es -CH2-y Z es 3-fluorofenilo, a saber, 1-butil-8- (1-{[3fluorofenil]metil}pirazol-4-il) -1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona;

(iv) R1 es n-propilo, X es 1, 4-pirazoleno, Y es -CH (CH3) - y Z es fenilo, a saber, 1-propil-8-[1- (1- (feniletil) pirazol4-il]-1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona;

(v) R1 es ciclopropilmetilo, X es 1, 4-pirazoleno, Y es -CH2- y Z es 2-piridilo, a saber, 1- (ciclopropilmetil) -8-[1- (2piridilmetil) pirazol-4-il]-1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona; o

(vi) R1 es n-butilo, X es 1, 4-pirazoleno, Y es -CH2- y Z es 6-trifluorometilpiridin-3-ilo, a saber, 1-n-butil-8-[1- ( (6trifluorometil) piridin-3-ilmetil) pirazol-4-il]-1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona.

12. Utilización según la reivindicación 9, en la que R1 y R2 son independientemente metilo, etilo, n-propilo o ciclopropilmetilo, e Y es metileno o etileno que puede estar opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente sustituido, o -COR, siendo R hidroxi, alcoxi o amino.

13. Utilización según la reivindicación 12, en la que

(i) R1 y R2 son n-propilo, Y es -CH2-, y Z es 3- (1, 2, 3, 4-tetrazol-5-il) fenilo, a saber 1, 3-dipropil-8-{1-[ (3- (1H-1, 2, 3, 4-tetrazol-5-il) fenil) metil]pirazol-4-il}1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona;

(ii) R1 es n-propilo, R2 es etilo, Y es -CH2-y Z es 3-trifluorometilfenilo, a saber, 3-etil-1-propil-8-{1-[ (3-trifluorometilfenil) metil]pirazol-4-il}-1, 3, 7trihidropurina-2, 6-diona;

m

R2

(iii) R1 y son n-propilo, Y es -CH (CH3) - y Z es 3-trifluorometilfenilo, a saber, 1, 3-dipropil-8- (1-{1-[3- (trifluorometil) fenil]etil}pirazol-4-il) 1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona;

(iv) R1 y R2 son n-propilo, Y es -CH2- y Z es 4-carboxifenilo, a saber, 1, 3-dipropil-8-{1-[ (4-carboxifenil) metil]pirazol-4-il}-1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona;

(v) R1 y R2 son n-propilo, Y es -CH2-, y Z es 3-carboxifenilo, a saber ácido 3-{[4- (2, 6-dioxo-1, 3-dipropil-1, 3, 7trihidropurin-8-il) pirazolil]metil} benzoico;

(vi) R1 y R2 son n-propilo, Y es -CH (CO2H- y Z es fenilo, a saber, ácido 2-[4- (2, 6-dioxo-1, 3-dipropil-1, 3, 7trihidropurin-8-il) pirazolil]-2-fenilacético;

(vii) R1 es ciclopropilmetilo, R2 es metilo, Y es -CH2- y Z es 3-trifluorometilfenilo, 1-ciclopropilmetil-3-metil-8-{1[ (3-trifluorometilfenil) metil]pirazol-4-il}-1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona;

(viii) R1 y R2 son metilo, Y es -CH2- y Z es 3-fluorofenilo, a saber, 1, 3-dimetil-8-{1-[ (3-fluorofenil) metil]pirazol-4-il}1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona;

(ix) R1 es n-propilo, R2 es metilo, Y es -CH2-y Z es 3-trifluorometilfenilo, a saber 3-metil-1-propil-8-{1-[ (3trifluorometilfenil) metil]pirazol-4-il}-1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona;

(x) R1 y R2 son n-propilo, Y es -CH2-y Z es 3- (trifluorometil) fenilo, a saber, 1, 3-dipropil-8- (1-{[3 (trifluorometil) fenil]metil}pirazol-4-il) -1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona;

(xi) R1 y R2 son n-propilo, Y es -CH2- y Z es 3-fluorofenilo, a saber, 1, 3-dipropil-8-{1-[ (3-fluorofenil) metil]pirazol4-il}-1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona;

(xii) R1 es etilo, R2 es metilo, Y es -CH2-y Z es 3-fluorofenilo, a saber, 1-etil-3-metil-8-{1-[ (3-fluorofenil) metil] pirazol-4-il}-1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona; o

(xiii) R1 y R2 son n-propilo, Y es -CH2-y Z es 2-metoxifenilo, 1, 3-dipropil-8-{1-[ (2-metoxifenil) metil]pirazol-4-il}1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona.

14. Utilización según la reivindicación 8, en la que Z es oxadiazol opcionalmente sustituido.

15. Utilización según la reivindicación 14, en la que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por cicloalquilo, R2 es H e Y es -CH2- o -CH (CH3) -.

16. Utilización según la reivindicación 15, en la que

(i) R1 es n-propilo, X es 1, 4-pirazoleno, Y es -CH2- y Z es 5- (4-clorofenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3ilo, a saber 8- (1-{[5- (4-clorofenil) (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) ]}pirazol-4-il) -1-propil-1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona; o

(ii) R1 es n-butilo, X es 1, 4-pirazoleno, Y es -CH2- y Z es 5- (4-clorofenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-3-ilo, a saber 8- (1-{[5- (4-clorofenil) (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) ]metil}pirazol-4-il) -1-butil-1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona.

17. Utilización según la reivindicación 14, en la que R1 y R2 son independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por cicloalquilo e Y es -CH2- o -CH (CH3) -.

18. Utilización según la reivindicación 17, en la que

(i) R1 y R2 son n-propilo, Y es -CH2-y Z es 3- (4-clorofenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-5-ilo, a saber 8- (1-{[3- (4clorofenil) (1, 2, 4-oxadiazol-5-il) ]metil}pirazol-4-il) -1, 3-dipropil-1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona; o

(ii) R1 es n-propilo, R2 es etilo, Y es -CH2- y Z es 3- (4-clorofenil) -[1, 2, 4]-oxadiazol-5-ilo, a saber 8- (1-{[3- (4clorofenil) (1, 2, 4-oxadiazol-5-il) ]metil}pirazol-4-il) -3-etil-1-propil-1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona.

19. Utilización según la reivindicación 8, en la que Z es hidrógeno.

20. Utilización según la reivindicación 19, en la que R1 y R2 son independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por cicloalquilo e Y es un enlace covalente.

21. Utilización según la reivindicación 20, en la que

(i) R1 y R2 son n-propilo, a saber 1, 3-dipropil-8-pirazol-4-il-1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona; o

(ii) R2 es sec-butilo y R1 es metilo, a saber 1-metil-3-sec-butil-8-pirazol-4-il-1, 3, 7trihidropurina-2, 6-diona.

22. Utilización según la reivindicación 8, en la que Z es isoxazol opcionalmente sustituido.

23. Utilización según la reivindicación 22, en la que R1 y R2 son independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por cicloalquilo e Y es -CH2-, -CH (CH3) - o un enlace covalente.

24. Utilización según la reivindicación 23, en la que

(i) R1 y R2 son n-propilo, Y es -CH2- y Z es 5- (4-trifluorometilfenil) isoxazol-3-ilo, a saber 1, 3-dipropil-8- (1-{[5- (4 (trifluorometil) fenil]isoxazol-3-il}metil) pirazol-4-il]-1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona; o

(ii) R1 es n-propilo, R2 es etilo, Y es -CH2- y Z es 5- (4-clorofenil) -isoxazol-3-ilo, a saber 8- (1-{[5- (4clorofenil) isoxazol-3-il]metil}pirazol-4-il) -3-etil-1-propil-1, 3, 7-trihidropurina-2, 6-diona.

25. Utilización según la reivindicación 8, en la que Z es piridilo opcionalmente sustituido.

26. Utilización según la reivindicación 25, en la que

R1 y R2 son independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por cicloalquilo e Y es -CH2-, -CH (CH3) - o un enlace covalente.

27. Utilización según la reivindicación 26, en la que

(i) R1 y R2 son n-propilo, Y es -CH2-y Z es pirid-2-ilo, a saber 1, 3-dipropil-8-[1- (2-piridilmetil) pirazol-4-il]-1, 3, 7trihidropurina-2, 6-diona;

(ii) R1 y R2 son n-propilo, Y es -CH2- y Z es 6-trifluorometilpirid-3-ilo, a saber, 1, 3-dipropil-8-{1-