BASE DE RASAGILINA CRISTALINA SÓLIDA.
R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/025583.
Solicitante: TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD..
Nacionalidad solicitante: Israel.
Dirección: 5 BASEL STREET P.O. BOX 3190 49131 PETAH TIQVA ISRAEL.
Inventor/es: KOLTAI,TAMAS, Frenkel,Anton.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N33/02 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 33/00 Biocidas, productos que repelen o atraen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales que contienen compuestos orgánicos del nitrógeno. › Aminas; Compuestos de amonio cuaternario.
- A61K31/135 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona.
PDF original: ES-2375761_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Base de rasagilina cristalina sólida
5 Antecedentes de la invención
Las Patentes de Estados Unidos 5.532.415, 5.387.612, 5.453.446, 5.457.133, 5.599.991, 5.744.500, 5.891.923, 5.668.181, 5.576.353, 5.519.061, 5.786.390, 6.316.504, 6.630.514 describen R (+) -N-propargil-1-aminoindano ("R-PAI") , también conocido como rasagilina. Se ha indicado que la rasagilina es un inhibidor selectivo de la forma B de la enzima monoamina oxidasa ("MAO-B") y es útil para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y otras diversas afecciones por inhibición de MAO-B en el cerebro. La Patente de Estados Unidos 6.126.968 y la Publicación PCT WO 95/11016 describen composiciones farmacéuticas que comprenden sales de rasagilina.
El mesilato de rasagilina está aprobado para tratar la enfermedad de Parkinson como monoterapia o como un complemento con otros tratamientos. Véase, por ejemplo AGILECT®, Physician's Desk Reference (2006) , 60ª Edición, Thomson Healthcare.
Se describe una síntesis de rasagilina en la Patente de Estados Unidos 5.532.415 en la que el ejemplo 3 describe la recuperación de la base de rasagilina en forma de un aceite después de la separación por cromatografía. Los otros ejemplos sintéticos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.532.415 muestran la preparación de la sal de rasagilina de su forma cruda o su forma racémica que se hace reaccionar con los ácidos adecuados para formar sales farmacéuticamente aceptables.
Sin embargo, la existencia o preparación de una forma cristalina de base libre de rasagilina no se describe en la 25 técnica.
El documento US 2007/112217 describe un aceite de color pardo que contiene la base libre de rasagilina pero no describe la base libre de rasagilina sólida.
30 Resumen de la invención
La invención sujeto proporciona R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino.
La invención sujeto también proporciona un procedimiento para la fabricación de R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino que comprende: a) disolver una sal de R (+) -N-propargil-1-aminoindano en agua para formar una solución; b) enfriar dicha solución a una temperatura aproximadamente de 0-15 º C; c) basificar dicha solución a un pH de aproximadamente 11 para formar una suspensión; y d) obtener dicho R (+) -N-propargil-1-aminoindano de rasagilina cristalina de la suspensión.
La invención sujeto también proporciona un procedimiento para la fabricación de R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino que comprende: a) obtener una primera solución orgánica de R (+) -N-propargil-1-aminoindano líquido; b) evaporar por completo el disolvente de la primera solución orgánica al vacío para formar un residuo; c) disolver el residuo en un segundo disolvente orgánico para formar una segunda solución orgánica; d) evaporar por completo el segundo disolvente orgánico de la segunda solución orgánica al vacío para formar un residuo; y e) mantener el 45 segundo residuo a una temperatura entre 0 y 25 º C para formar R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino.
La invención sujeto también proporciona un procedimiento para la fabricación de R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino que comprende: a) obtener una solución de R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino en un disolvente orgánico soluble en agua; b) combinar la solución con agua; c) enfriar dicha solución aproximadamente de 0 a 20 º C
50 para formar R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino; y d) aislar el R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: Difractograma de difracción de rayos X de la base de rasagilina preparada de acuerdo con el Ejemplo 4.
55 Figura 2: Micrografía de la base de rasagilina preparada de acuerdo con el Ejemplo 4.
Figura 3: Micrografía de la base de rasagilina preparado de acuerdo con el Ejemplo 5.
60 Figura 4: Micrografía de la base de rasagilina preparado de acuerdo con el Ejemplo 6.
Figura 5: Micrografía de la base de rasagilina preparado de acuerdo con el Ejemplo 7.
Figura 6: Micrografía de la base de rasagilina preparado de acuerdo con el Ejemplo 8a. 65
Figura 7-10: Espectro FTIR de la base de rasagilina preparada de acuerdo con el Ejemplo 5.
Figura 11: Micrografía de la base de rasagilina preparada de acuerdo con el Ejemplo 9.
Figura 12: Micrografía de la base de rasagilina preparada de acuerdo con el Ejemplo 10.
Descripción detallada de la invención
La invención sujeto proporciona R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino.
La invención sujeto también proporciona R (+) -N-propargil-1-aminoindano caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en 8, 5, 12, 6, 16, 1, y 16, 9, 20, 3, 20, 9, 25, 4, 26, 4 y 28, 3 ! 0, 2 grados dos theta; o por un punto de fusión de 38-41 º C.
La invención sujeto también proporciona una composición farmacéutica que comprende R (+) -N-propargil-1aminoindano cristalino y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica puede formularse para aplicación transdérmica. La composición farmacéutica puede estar en forma de un parche transdérmico.
La invención sujeto también proporciona un procedimiento para la fabricación de R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino que comprende: a) disolver una sal de R (+) -N-propargil-1-aminoindano en agua para formar una solución; b) enfriar dicha solución a una temperatura aproximadamente de 0-15 º C; c) basificar dicha solución a un pH de 11 para formar una suspensión; y d) obtener dicha rasagilina R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalina de la suspensión.
En una realización del procedimiento, el R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino es de una pureza óptica mejorada con respecto al R (+) -N-propargil-1-aminoindano anterior a la cristalización.
La invención sujeto también proporciona un procedimiento para la fabricación de R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino que comprende: a) obtener una primera solución orgánica de R (+) -N-propargil-1-aminoindano líquida; b) evaporar por completo el disolvente de la primera solución orgánica a vacío para formar un residuo; c) disolver el residuo en un segundo disolvente orgánico para formar una segunda solución orgánica; d) evaporar por completo el segundo disolvente orgánico de la segunda solución orgánica a vacío para formar un segundo residuo; y e)
mantener el segundo residuo a una temperatura entre 0 y 25 º C para formar R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino.
En una realización del procedimiento, el disolvente orgánico y el segundo disolvente orgánico son los mismos.
En otra realización, el disolvente orgánico y el segundo disolvente orgánico son alcoholes.
En todavía otra realización, el disolvente orgánico y el segundo disolvente orgánico son isopropanol.
En todavía otra realización del procedimiento, el R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino es de una pureza óptica 45 mejorada con respecto al R (+) -N-propargil-1-aminoindano anterior a la cristalización.
La invención sujeto también proporciona un procedimiento para la fabricación de R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino que comprende: a) obtener una solución de R (+) -N-propargil-1-aminoindano en un disolvente orgánico soluble en agua; b) combinar la solución con agua; c) enfriar dicha solución entre 0 y 20 º C para formar R (+) -N
50 propargil-1-aminoindano cristalino; y d) aislar el R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino.
En una realización del procedimiento, el disolvente orgánico soluble en agua es un alcohol.
En otra realización, el alcohol es etanol o isopropanol o una mezcla de etanol e isopropanol.
55 En todavía otra realización del procedimiento, el R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino es de una pureza óptica mejorada con respecto al R (+) -N-propargil-1-aminoindano anterior a la cristalización.
En el desarrollo de composiciones farmacéuticas, la cristalinidad es una propiedad deseable en un ingrediente 60 farmacéutico activo. Las sustancias de cristales permiten la facilidad del procedimiento y la formulación en la mayoría de los tipos de formas de dosificación farmacéutica.
Previamente, la base de rasagilina... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino.
2. El R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino de la reivindicación 1, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en 8, 5, 12, 6, 16, 1, 16, 9, 20, 3, 20, 9, 25, 4, 26, 4 y 28, 3 ! 0, 2 grados dos theta.
3. La base de rasagilina cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 que está
caracterizada por un punto de fusión d.
3. 39 º C cuando se determina en una capilaridad abierta o de 41 º C cuando se determina por calorimetría diferencial de barrido.
4. Una composición farmacéutica que comprende R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 formulada para aplicación transdérmica o en forma de un parche transdérmico.
6. Un procedimiento para la fabricación de R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino que comprende: 20
a. disolver una sal de R (+) -N-propargil-1-aminoindano en agua para formar una solución;
b. enfriar dicha solución a una temperatura de 0-15 º C;
c. basificar dicha solución a un pH de 11 para formar una suspensión; y
d. obtener dicha rasagilina R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalina a partir de la suspensión. 25
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino es de una pureza óptica mejorada con respecto al R (+) -N-propargil-1-aminoindano anterior a la cristalización.
8. Un procedimiento para la fabricación de R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino que comprende: 30
a. obtener una primera solución orgánica de R (+) -N-propargil-1-aminoindano líquido;
b. evaporar completamente el disolvente de la primera solución orgánica a vacío para formar un residuo;
c. disolver el residuo en un segundo disolvente orgánico para formar una segunda solución orgánica;
d. evaporar completamente el segundo disolvente orgánico de la segunda solución orgánica a vacío para formar un 35 segundo residuo; y e. mantener el segundo residuo a una temperatura entre 0 y 25 º C para formar el R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino.
9. El procedimiento de la reivindicación 8 en el que el disolvente orgánico y el segundo disolvente orgánico son los mismos y ambos son alcoholes, o en el que el disolvente orgánico y el segundo disolvente orgánico son isopropanol.
10. El procedimiento de la reivindicación 8 ó 9, en el que el R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino formado en la etapa e) es de una pureza óptica mejorada con respecto al R (+) -N-propargil-1-aminoindano anterior a 45 la cristalización.
11. Un procedimiento para la fabricación de R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino que comprende:
a. obtener una solución de R (+) -N-propargil-1-aminoindano en un disolvente orgánico soluble en agua; 50 b. combinar la solución con agua;
c. enfriar dicha solución a entre 0 y 20 º C para formar R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino; y
d. aislar el R (+) -N-propargil-1-aminoindano cristalino.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que el disolvente orgánico soluble en agua es un 55 alcohol.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicho alcohol es etanol o isopropanol o una mezcla de etanol e isopropanol.
60 14. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en el que el R (+) -N-propargil-1aminoindano cristalino es de una pureza óptica mejorada con respecto al R (+) -N-propargil-1-aminoindano anterior a la cristalización.
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