Aparato y método de reacción en fase sólida.

Aparato adecuado para un método de reacción en fase sólida que comprende hacer pasar un material alargado insoluble (1) con una especie de partida unida al mismo a través de un grupo ligante escindible a través de al menos una zona de reacción (2) y hacer reaccionar dicha especie en dicha zona,

comprendiendo el aparato:

un material alargado insoluble con una especie de partida unida al mismo a través de un grupo ligante escindible;

una zona de reacción (2) dispuesta de tal manera que el material alargado (1) se puede mover a través de la zona de reacción de tal manera que la especie pueda reaccionar en la zona de reacción; y

siendo cada zona de reacción un conducto que comprende una fuente de fluido conectada a una entrada a la zona de reacción de tal modo que el fluido se puede suministrar a la zona de reacción desde la fuente, comprendiendo el fluido al menos un reactivo para la reacción con dicha especie, y fluyendo el fluido suministrado a la zona de reacción a través de la zona y saliendo a través de una salida de la zona de reacción.

Aparato y método de reacción en fase sólida.

La presente invención se refiere a un método de reacción en fase sólida y a un aparato adecuado para llevar a cabo el método.

Desde su invención, los métodos de síntesis en fase sólida se han usado ampliamente en la preparación de una amplia variedad de compuestos.

El concepto de síntesis en fase sólida es simplemente la unión de una especie de partida a un material insoluble a través de un grupo ligante que se escindirá bajo las condiciones correctas. Las reacciones se llevan a cabo sobre la especie que se lava y a continuación se somete a etapas adicionales de reacción y de lavado. Finalmente, el producto se escinde del material insoluble y se recoge.

Típicamente, se usan perlas de resina como material inerte e insoluble sobre las que se tienen lugar las reacciones. Por ejemplo, en la síntesis de péptidos, un aminoácido amino-protegido se une a una perla de resina, formando un enlace covalente entre el grupo carbonilo y la resina. Entonces se desprotege el grupo amino y se hace reaccionar con el grupo carbonilo del siguiente aminoácido amino-protegido. Ahora la perla soporta dos aminoácidos. Se repite este ciclo para formar la cadena de péptido deseada. Después de que hayan finalizado todas las reacciones, el péptido sintetizado se escinde de la perla.

Originalmente, el método se usaba exclusivamente para la síntesis de péptidos, más recientemente, se ha usado la versatilidad de esta metodología para preparar grandes bibliotecas de compuestos, que a su vez han producido un gran número de potenciales candidatos a fármacos.

La fabricación de algunos productos farmacéuticos complejos ahora se lleva a cabo usando métodos de fase sólida. La complejidad de estos procesos determina el coste de fabricación y por lo tanto la disponibilidad del producto a los pacientes.

Las principales ventajas del método de fase sólida son la fácil puesta en marcha; frecuentemente un lavado con disolvente es todo lo que se necesita, y la capacidad de forzar las reacciones a su finalización usando grandes excesos de reactivos.

El documento de Patente Europea de número EP 0385433 A2 describe un método y un aparato para la síntesis en continuo sobre un soporte sólido. El soporte sólido, por ejemplo en forma de una banda o hilo, tiene grupos funcionales y se hace pasar a través de sucesiva zonas de procesamiento y de reacción en una secuencia que se corresponde con las etapas de procesamiento y de reacción de la síntesis que se trate. Las zonas de procesamiento y de reacción están en forma de baños de líquido, y el soporte procedente de la etapa de síntesis precedente se presiona entre un par de rodillos para eliminar la mayor parte del líquido de la etapa precedente.

El documento de Patente Europea de número EP 1304162 A2 describe un método y aparato para la preparación de matrices de polímero sobre la superficie de una banda alargada flexible. El aparato incluye un cabezal de distribución y, opcionalmente, otras estaciones de tratamiento que incluyen baños de reactivos y baños de agua, siendo el último para el lavado. Se puede incluir una estación de detección para la detección por fluorescencia. La banda se conduce a través de estas diversas etapas del aparato para los tratamientos sucesivos que se van a llevar a cabo en las etapas sucesivas.

El Documento de Patente de los EE.UU. de número US 2002/0001544 A1 describe un sistema y método para el procesamiento de alto rendimiento de gotitas. Las gotitas se dispensan sobre una superficie en movimiento desde una o más estaciones de adición de reactivos a través de las cuales se desplaza la superficie en movimiento. Se puede llevar a cabo una síntesis combinatoria y se pueden realizar ensayos directamente sobre los productos de reacción química sobre la superficie en movimiento.

El Documento de Patente de número DE 10 2004 008 319 A1 describe un sistema de reactor de fase sólida en continuo en el que un elemento uni-dimensional se mueve a través de una pluralidad de zonas de reacción, una después de la otra. Las zonas de reacción se ilustran como tanques o baños.

El Documento de Patente de número WO 02/13961 describe cómo un filamento a lo largo del cual se distribuyen los compuestos se puede hacer pasar secuencialmente a través de una pluralidad de baños en los que sobre el filamento se depositan ácidos nucléicos u otros materiales constitutivos de los compuestos.

El Documento de Patente de Japón de número JP 2003/66021 describe un aparato para llevar a cabo cromatografía líquida fraccionada secuencial en la que una fase estacionaria de tipo cinta pasa a través de tanques con cuatro funciones.

Las reacciones en fase sólida se llevan a cabo actualmente como procesos por lotes, usando varios lavados de perlas de resina tal como se ha mencionado anteriormente. Existen limitaciones inherentes en el procesamiento por lotes, y un proceso en continuo tiene una serie de ventajas con respecto a un proceso por lotes. Un proceso en continuo puede ser más eficiente, más predecible, más seguro y más sencillo de operar, y más fácil de automatizar que un proceso por lotes, y reduce tanto los costes medioambientales como los de fabricación. Además, un proceso en continuo permite que los procedimientos a escala de pruebas se amplíen a través de la paralelización que es la replicación de muchos reactores o procesos idénticos para producir un rendimiento de productos equivalente al de un proceso a gran escala. Además, un proceso en continuo proporciona la facilidad de la optimización ya que se pueden encontrar las condiciones ideales mediante el barrido de una variable sobre un intervalo predeterminado y la aplicación automática para un intervalo de parámetros en lugar de llevar a cabo numerosas reacciones por lotes con condiciones fijas. Aún no se ha propuesto un método viable para la síntesis en fase sólida en continuo.

La presente invención trata de abordar esta cuestión.

La presente invención, por lo tanto, se refiere a un método de reacción en fase sólida que comprende hacer pasar un material alargado con una sustancia proporcionada sobre el mismo a través de al menos una zona de reacción, y hacer reaccionar dicha sustancia en dicha zona. Al usar un material alargado se permite que se lleve a cabo un proceso en continuo.

En un aspecto, la invención proporciona un aparato adecuado para un método de reacción en fase sólida que comprende hacer pasar un material insoluble alargado (1) con una especie de partida unida al mismo a través de un grupo ligante escindible a través de al menos una zona de reacción (2) , y hacer reaccionar dicha especie en dicha zona, comprendiendo el aparato:

un material alargado insoluble con una especie de partida unida al mismo a través de un grupo ligante escindible;

una zona de reacción (2) dispuesta de tal manera que el material alargado (1) se pueda mover a través de la zona de reacción de tal manera que la especie pueda reaccionar en la zona de reacción; y

siendo cada zona de reacción un conducto que comprende una fuente de fluido conectada a una entrada a la zona de reacción de tal modo que el fluido se pueda suministrar a la zona de reacción desde la fuente, comprendiendo el fluido al menos un reactivo para la reacción con dicha especie, y fluyendo el fluido suministrado a la zona de reacción a través de la zona y saliendo a través de una salida de la zona de reacción.

En otro aspecto, en la presente invención se proporciona método de síntesis en fase sólida que comprende hacer pasar un material alargado con una especie de partida unida al mismo a través de un grupo ligante escindible a través de al menos una zona de reacción y hacer reaccionar dicha especie en dicha zona, siendo la zona de reacción un conducto y estando la fuente de fluido conectada a una entrada a la zona de reacción y suministrándose el fluido a la zona de reacción desde la fuente, comprendiendo el fluido al menos un reactivo para la reacción con dicha especie, y fluyendo el fluido suministrado a la zona de reacción a través de la zona y saliendo a través de una salida de la zona de reacción.

Para mejorar la eficiencia de una reacción química se pueden usar microondas y/o ultrasonidos.

El material alargado se puede hacer pasar a través de al menos una zona de reacción de forma continua o intermitente.... [Seguir leyendo]

1. Aparato adecuado para un método de reacción en fase sólida que comprende hacer pasar un material alargado insoluble (1) con una especie de partida unida al mismo a través de un grupo ligante escindible a través de al menos una zona de reacción (2) y hacer reaccionar dicha especie en dicha zona, comprendiendo el aparato:

un material alargado insoluble con una especie de partida unida al mismo a través de un grupo ligante escindible;

una zona de reacción (2) dispuesta de tal manera que el material alargado (1) se puede mover a través de la zona de reacción de tal manera que la especie pueda reaccionar en la zona de reacción; y

siendo cada zona de reacción un conducto que comprende una fuente de fluido conectada a una entrada a la zona de reacción de tal modo que el fluido se puede suministrar a la zona de reacción desde la fuente, comprendiendo el fluido al menos un reactivo para la reacción con dicha especie, y fluyendo el fluido suministrado a la zona de reacción a través de la zona y saliendo a través de una salida de la zona de reacción.

2. El aparato de la reivindicación 1, que comprende además un medio de transmisión (13) para efectuar el movimiento del material alargado a través de la zona de reacción.

3. El aparato de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en donde el material alargado es una cinta de la fase sólida.

4. El aparato de cualquier reivindicación precedente, en el que el fluido es un líquido.

5. El aparato de cualquier reivindicación precedente en el que el conducto se forma dentro de al menos tres bloques, comprendiendo el aparato tres bloques dentro de los cuales se forma el conducto (23, 25, 27) , siendo cada uno de los bloques generalmente en forma de cubo y con una cara delantera, cara trasera, cara superior, cara inferior y caras laterales opuestas, ocupando los bloques una orientación vertical y estando conectados entre sí de tal manera que los bloques ocupan posiciones delantera (17) , central (18) y trasera (19) , proporcionándose la entrada en la forma de una abertura de entrada (24) en la cara delantera del bloque delantero (17) hacia la parte superior del bloque, proporcionándose la salida en la forma de una abertura de salida (28) en la cara trasera del bloque trasero (19) hacia la parte superior del bloque, y proporcionándose el bloque central (18) con una abertura

(25) hacia la parte inferior del bloque, en la que opcionalmente se monta un rodillo (26) dentro de la abertura (25) .

6. El aparato de la reivindicación 5, en el que los bloques están conectados entre sí por un medio de sujeción (21, 22) .

7. El aparato de la reivindicación 5, en el que un número de dichos bloques están conectados conjuntamente lado con lado para formar una serie de zonas de reacción, pasando el material alargado desde la salida de un bloque a la entrada de un bloque adyacente.

8. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el material alargado (1) pasa a través de una pluralidad de zonas de reacción.

9. El aparato de cualquier reivindicación precedente, en el que una entrada y una salida del material alargado hacia y desde la zona de reacción, respectivamente, se localizan por encima de la entrada y de la salida del fluido hacia y desde la zona de reacción, respectivamente.

10. El aparato de cualquier reivindicación precedente, en el que el medio de transmisión comprende al menos una unidad giratoria tal como un rodillo o carrete y/o en el que una entrada y una salida para el material alargado hacia y desde cada zona de reacción se encuentran por encima de la entrada y de la salida hacia y desde la zona de reacción.

11. Un método de síntesis en fase sólida que comprende hacer pasar un material alargado con una especie de partida unida al mismo a través de un grupo ligante escindible a través de al menos una zona de reacción y hacer reaccionar dicha especie en dicha zona, siendo la zona de reacción un conducto y estando una fuente de fluido conectada a una entrada a la zona de reacción y suministrándose el líquido a la zona de reacción desde la fuente, comprendiendo el fluido al menos un reactivo para la reacción con dicha especie, y fluyendo el fluido suministrado a la zona de reacción a través de la zona y saliendo a través de una salida de la zona de reacción.

12. El método de la reivindicación 11, en el que el fluido es un líquido.

13. El método de la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en el que el material alargado y el fluido fluyen en la misma dirección el uno del otro o en direcciones opuestas el uno del otro.

14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que la zona de reacción es como la de un aparato como el definido por cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que opcionalmente se usan microondas y/o ultrasonidos para mejorar la eficiencia de una reacción química.

15. Un método de la reivindicación 14, que incluye además una cualquiera o ambas de las siguientes características:

(a) el material alargado se hace pasar a través de al menos una zona de lavado, en la que el material alargado y/o dicha especie se somete a lavado por un producto de lavado; y

(b) se depositan diferentes reactivos sobre áreas definidas del material alargado, por lo que se preparan un gran número de compuestos diferentes sobre el material alargado y cada uno son objeto de ensayo.

16. Un método de la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en el que se escinde un producto de reacción del material alargado.