Producto basado en algodón hidrófilo, funcionalizado al menos con un antibiótico aminoglucósido y al menos unagelatina,

caracterizado porque el antibiótico y la gelatina se unen al algodón mediante un enlace covalente, elantibiótico está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 4 y 45 mg por gramo de algodón, ydicho producto se obtiene haciendo reaccionar el algodón con cantidades de al menos una gelatina comprendidasentre 0,2 y 6 mg por gramo de algodón.

Aminoglucósidos pregelatinizados conjugados, de manera covalente, con algodón

Campo de la invención

La presente invención se refiere a fibras, hilos o tejidos de algodón, cuya superficie se conjuga, de manera covalente, con aminoglucósidos pregelatinizados, para su uso en el vendaje de lesiones en la piel.

Técnica anterior

Las lesiones en la piel son alteraciones en el exterior del cuerpo humano o animal, y pueden ser de diferentes tipos. El primer tipo son las heridas, un término que generalmente significa laceraciones de la piel producidas por factores externos, tales como, traumatismo o cirugía. Incluso las quemaduras, aunque no necesariamente incurriendo en laceraciones en la piel, están producidas por sucesos externos. Por otra parte, las heridas crónicas son el resultado del funcionamiento alterado de la piel o de partes internas del cuerpo. Estas incluyen, por ejemplo, estasis o úlceras decúbito, úlceras, úlceras diabéticas, flebitis, flebitis varicosa y trombosis periférica. En este texto, la expresión “lesiones en la piel” significa todos los tipos de alteraciones mencionados anteriormente.

Las posibles enfermedades y los mecanismos de restauración relacionados con estas alteraciones varía de acuerdo con el tipo de lesión.

Las heridas se caracterizan por procesos inmunodefensivos, coagulativos y restauradores con funcionalidad normal, tiempos de restauración del daño relativamente cortos y un riesgo de medio a alto de contaminación microbiana. Las lesiones crónicas y las quemaduras se caracterizan generalmente por una mala oxigenación del área perjudicada, por problemas circulatorios y vasculares, por la presencia de necrosis tisular y de depósitos fibróticos-queratinocíticos y, en úlceras diabéticas, por un metabolismo reparador disfuncional, alteraciones del tejido nervioso periférico y un riesgo muy elevado de infecciones complicadas por la posible formación de focos anaerobios. En el tratamiento de enfermedades relacionadas con lesiones en la piel deben tenerse en cuenta los problemas mencionados anteriormente y por tanto los medios de tratamiento deben ser capaces de realizar una diversidad de funciones, incluyendo proporcionar una barrera protectora adecuada contra infecciones, permitiendo una oxigenación adecuada de los tejidos implicados y dando soporte al vendaje con medios terapéuticos apropiados y eficaces (es decir normocoagulantes o factores que promueven la revascularización del área tratada, conocidos en el campo médico como compuestos neoangiogénicos, etc.) .

Algunos medios de tratamiento de heridas conocidos conducen a problemas o pueden ser incluso contraproducentes.

Por ejemplo, el uso de geles y pomadas debe observarse como un paliativo, ya que la típica capa lipídica de estas formas farmacéuticas, además de reducir significativamente la oxigenación del sitio, pueden contribuir a la formación de focos anaerobios con un riesgo de infecciones graves.

El uso tópico de antibióticos, para la prevención de infecciones, puede reducir el funcionamiento del sistema reticuloendotelial subcutáneo y por tanto deteriorar la capacidad de defensa inmunitaria.

El uso de fármacos antiinflamatorios, particularmente esteroides, también se usa para mitigar el dolor durante la aplicación del vendaje, contrarrestando el proceso restaurador (neoangiogénesis reducida) .

Debido a sus efectos citotóxicos, el uso frecuente de antisépticos, potencia el proceso necrotizante y antagoniza la actividad de macrófagos.

En el tratamiento de lesiones en la piel también se usan ampliamente medios protectores, tales como gasas, compresas, apósitos o tiritas formados por algodón natural y sustitutos o similares, posiblemente previamente esterilizados, siendo su principal fin proteger mecánicamente el área de la lesión y formar una barrera protectora contra infecciones.

Estos medios tampoco carecen de problemas potenciales.

En el primer caso, estos pueden actuar como un receptáculo para microorganismos que pueden transferirse fácilmente a la lesión mediante el exudado y cualquier sangre incompletamente coagulada. Mediante experimentación, se ha observado incluso (exponiéndolos a sitios contaminados, después de aplicación en placas de cultivo con agar) que estos medios pueden actuar como caldo de cultivo para los microorganismos.

Esto hace que sea necesario su cambio frecuente, que, debido a su capacidad para actuar como sustratos para la adhesión celular, los convierte en un medio capaz de promover la deposición de tejido necrótico. De nuevo, como resultado de su cambio frecuente, con la retirada simultánea de células que experimentan la restauración, hay una sobreproducción de exudados que causan una reducción en la tensión transcutánea de oxígeno (PtcO2) y disminución adicional de los mecanismos de restauración, aunque farmacológicamente promovidos.

Las consecuencias finales de estos procesos son un aumento en los fenómenos necrotizantes y/o defensas inmunitarias alteradas (debido al uso frecuente de antisépticos o antibióticos necesarios para la desinfección) , producción de exudado aumentada y neoangiogénesis reducida.

Como conclusión, puede afirmarse que la frecuencia del cambio de vendaje, que en gran medida puede imputarse a las características de los medios de protección, incluso si se pre-esteriliza, no sólo supone una molestia considerable para el paciente sino que también es responsable de prolongar realmente el tiempo de curación.

Para superar estos problemas, se han propuesto protecciones “medicadas” es decir en forma de apósitos, gasas, compresas y similares, cuya superficie está funcionalizada con moléculas con actividad farmacológica.

La Solicitud de Patente EP 611, 573 A2 describe la funcionalización de polímeros que contienen numerosos grupos hidroxilo libres, tales como celulosa, agarosa o alcohol polivinílico, con proteínas generalmente representadas por enzimas proteolíticas, tales como tripsina, quimotripsina, lisozima, colagenasa, albúmina e hialuronidasa, usadas para retirar pus y material necrótico (quimotripsina) , para reducir la presencia de patógenos (lisozima) y para degradar colágeno para impedir la cicatrización irregular (colagenasa) . Los polímeros, cuya celulosa se prefiere, pueden estar en forma de polvo pero también de tejido adecuado para su uso como vendaje o similar para la protección de lesiones; la funcionalización tiene lugar después del tratamiento con compuestos Nheterocíclicos, para separar las cadenas poliméricas y facilitar la reacción entre los grupos amino proteína y grupos funcionales de la superficie de dichas cadenas.

La conjugación de polisacáridos con enzimas proteolíticas también se describe en la Solicitud de Patente CA 1217134 A1. De acuerdo con las enseñanzas de este documento, con la enzima se funcionalizan derivados de dialdehído de dextrano o celulosa, en forma de esférulas más pequeñas que la mitad de un milímetro para poner a la enzima en contacto con la lesión y con los fluidos presentes en ella, evitando que penetre en la circulación impidiendo así efectos secundarios resultantes de las características antigénicas y pirogénicas de estas enzimas. Adicionalmente, este procedimiento aumenta la estabilidad de las enzimas en presencia de líquidos.

Las sustancias capaces de proporcionar un sustrato para los procesos de neoangiogénesis incluyen proteínas y/o sus fragmentos peptídicos (véase, por ejemplo, el artículo de M.D. Caldwell et al., Progr. in Clin. and Biol. Res., 1991, 365, 205) .

Un método para funcionalizar polímeros de tipo celulosa con proteínas es transformar parte de los grupos hidroxilo del polímero en grupos aldehído, y después utilizar la reacción de condensación entre grupos amino de la proteína y grupos carbonilo en el polímero, con la formación de grupos imina (conocidos también como bases de Schiff) .

Sin embargo, la funcionalización de polímeros de polialdehído con proteínas se describe como (típicamente) incompleta por Margel et al. (J. Polym. Sci Chem., 1984, vigésimo segunda edición, 145) de acuerdo con lo cual, solo aproximadamente una fracción entre el 0, 5% y el 10% de los grupos aldehído libres están implicados en la reacción. Los grupos aldehído residuales pueden reaccionar intramolecularmente con grupos amino de la proteína unida, reduciendo por tanto... [Seguir leyendo]

1. Producto basado en algodón hidrófilo, funcionalizado al menos con un antibiótico aminoglucósido y al menos una gelatina, caracterizado porque el antibiótico y la gelatina se unen al algodón mediante un enlace covalente, el antibiótico está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 4 y 45 mg por gramo de algodón, y dicho producto se obtiene haciendo reaccionar el algodón con cantidades de al menos una gelatina comprendidas entre 0, 2 y 6 mg por gramo de algodón.

2. Producto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el antibiótico es uno o más seleccionado de gentamicina, kanamicina, tobramicina, amikacina, y neomicina.

3. Producto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el algodón está presente en forma de fibra, hilo, gasa o tejido no tejido.

4. Producto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la cantidad de antibiótico está comprendida entre 4 y 15 mg por gramo de algodón que cuando esta última está en forma de fibra.

5. Producto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicha cantidad de antibiótico está comprendida entre 6 y 10 mg por gramo de algodón.

6. Producto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la cantidad de antibiótico está comprendida entre 14 y 45 mg por gramo de algodón cuando este último está en forma de gasa.

7. Producto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicha cantidad de antibiótico está comprendida entre 18 y 30 mg por gramo de algodón.

8. Producto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichas gelatinas se obtienen de piel de bovino o de porcino

o de partes de hueso de porcino.

9. Producto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cantidad de gelatinas está comprendida entre 0, 2 y 5 mg por gramo de algodón cuando este último está en forma de fibra.

10. Producto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicha cantidad de gelatinas está comprendida entre 0, 5 y 1 mg por gramo de algodón.

11. Producto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cantidad de gelatinas está comprendida entre 0, 3 y 6 mg por gramo de algodón cuando este último está en forma de gasa.

12. Producto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicha cantidad de gelatinas está comprendida entre 0, 7 y 1, 2 mg por gramo de algodón.

13. Proceso para producir un producto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, basado en

algodón hidrófobo, que comprende las siguientes etapas: -blanqueo del algodón en una de las formas comercializadas: fibra, hilo, gasa o tejido no tejido; -oxidación del algodón previamente blanqueado, con transformación de los grupos hidroxilo presentes en la cadena polimérica del algodón en grupos carbonilo (aldehído o cetona) ; -formación de iminas entre los grupos amino del antibiótico y de la gelatina y los grupos carbonilo formados en la etapa anterior; -reducción de las iminas, formadas en la etapa anterior, en aminas

14. Proceso para la producción de un producto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, basado en algodón hidrófilo que comprende las siguientes etapas:

- blanqueo e hidrofilización del algodón en una de las formas comercializadas: fibra, hilo, gasa o tejido no tejido; -oxidación del algodón previamente hidrofilizado y blanqueado, con transformación de grupos hidroxilo presentes en la cadena polimérica del algodón en grupos carbonilo (aldehído o cetona) ; -formación de iminas entre los grupos carbonilo formados en la etapa anterior y los grupos amino del antibiótico y de la gelatina; -reducción de las iminas, formadas en la etapa anterior, en aminas.

15. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14, en el que el blanqueo del algodón se realiza haciendo reaccionar el algodón con peróxido de hidrógeno, soda cáustica y un detergente.

16. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14, en el que la oxidación del algodón se realiza con ácido per y ódico o un per y odato con una concentración comprendida entre 3 y 10 g/l, a una temperatura

comprendida entre 40 y 60°C, durante periodos comprendidos entre aproximadamente 15 minutos y 1 hora y con presiones de suministro en fase líquida del reactor de entre 0, 30 y 0, 50 MPa (3 y 5 bares) .

17. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14, en el que la formación de iminas tiene

lugar a una temperatura comprendida entre aproximadamente 40 y 60 °C, con valores de presión comprendidos entre aproximadamente 0, 30 y 0, 40 MPa (3 y 4 bares) , a un pH comprendido entre 8, 0 y 9, 0, y con tiempos de reacción comprendidos entre 1 y 5 horas y en el que el antibiótico se usa en forma libre o como una sal del mismo.

18. Proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la formación de iminas se realiza haciendo reaccionar los

grupos carbonilo de algodón y los grupos amino del antibiótico y de las proteínas de gelatina a una temperatura comprendida entre aproximadamente 40 y 60 °C, con valores de presión comprendidos entre aproximadamente 0, 30 y 0, 40 MPa (3 y 4 bares) , a un pH comprendido entre 8, 0 y 9, 0 y con tiempos de reacción comprendidos entre 1 y 5 horas, y en el que el antibiótico se usa en forma libre o como una sal del mismo.

19. Proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la formación de iminas se realiza usando el antibiótico o una sal del mismo previamente disuelto o suspendido en una solución acuosa de una o más gelatinas, en el que la concentración total de dichas gelatinas está comprendida entre el 0, 5 y el 3% en p/v.

20. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14, en el que la reducción de las iminas en

aminas se realiza añadiendo, a la mezcla de reacción resultante de la etapa anterior, un agente reductor tal como borohidruro de sodio (NaBH4) o hidruro de litio y aluminio (LiAIH4) en forma de soluciones acuosas que tienen una concentración de 1 g/l.