Agonistas de PPAR-gamma para la inducción de la expresión de péptidos antimicrobianos catiónicos como estimulantes inmunoprotectores.

Un compuesto seleccionado de entre ácido 2-metoxi-3-(4'-aminofenil) propiónico,

5-amino-N-hidroxi-2-metoxibenzamida, ácido 2-etoxi-3-(4'-aminofenil) propiónico o ácido 2-etoxi-3- (3'-aminofenil) propiónico para su usoen el tratamiento y/o la prevención de la diverticulitis aguda

Agonistas de PPAR-gamma para la inducción de la expresión de péptidos antimicrobianos catiónicos como estimulantes inmunoprotectores Campo de la invención La presente invención se refiere a la inducción de las defensinas por los agonistas de PPAR-gamma. Las defensinas proporcionan inmunoprotección a la piel, los epitelios oral, nasal, ocular y otras mucosas epiteliales, que incluyen la mucosa vaginal. En concreto, la invención se refiere a la estimulación de la producción de defensinas por tales agonistas a través de la activación de los receptores PPAR en los epitelios y/o las mucosas. Más concretamente, la invención se refiere a la estimulación de la producción de defensinas entéricas por tales agonistas mediante la activación de los receptores PPAR del intestino.

Antecedentes de la invención Las enfermedades intestinales inflamatorias (EII) , que incluyen la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) , son enfermedades crónicas recurrentes con remisiones y exacerbaciones, que aparecen principalmente en pacientes jóvenes. La inflamación puede afectar a todas las regiones del intestino y a todas las capas de la mucosa intestinal, incluyendo el tejido adiposo mesentérico adyacente y las zonas perianales en la EC. Estas enfermedades se caracterizan clínicamente por cursos prolongados y variables, la diversidad de las manifestaciones intestinales, y por la aparición de graves complicaciones locales y sistémicas. La etiología de la EC y la CU sigue siendo desconocida, aunque se piensa que la respuesta intestinal inflamatoria patológica es consecuencia de una ruptura de la tolerancia a la flora bacteriana en el tracto gastrointestinal de individuos genéticamente predispuestos 1.

Las EII son más prominentes en los países desarrollados y en concreto en Europa Occidental, América del Norte y Australia. La prevalencia de la EC y la CU es de aproximadamente 1-2/1.000 habitantes. En particular en el año 2005, se estima un total de 120.000 pacientes con EC y 80.000 pacientes con UC en Francia y aproximadamente 2, 5 millones de pacientes con EII en los Estados Unidos. Al no disponer de moléculas terapéuticas curativas, el manejo terapéutico asocia la terapia sintomática (analgésicos, antibióticos, nutrición) , los agentes antiinflamatorios e inmunosupresores (aminosalicilatos, esteroides, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, anticuerpos monoclonales anti-TNF tales como infliximab) y el tratamiento quirúrgico. En conjunto, el desarrollo de nuevas moléculas terapéuticas es, por lo tanto, fundamental para la gestión clínica.

La mucosa digestiva ha desarrollado diversas estrategias inmunológicas para tolerar el contacto íntimo con comensales y evitar que las bacterias patógenas se propaguen a los tejidos del huésped. El reconocimiento de los microbios patógenos y autóctonos transmitidos por los alimentos es una función de barrera esencial para la supervivencia de los insectos y los mamíferos. En concreto, la resistencia de los mamíferos a los agentes patógenos es conferida principalmente por los receptores de tipo Toll ligados a membrana (TLRs) 1 y la familia recientemente identificada de las proteínas citoplasmáticas con repeticiones ricas en leucina y dominio de oligomerización por unión de nucleótidos (NOD-LRRs) 2. NOD1 y NOD2 poseen un dominio N-terminal de unión a caspasa (CARD) , un dominio central de unión a nucleótidos (NOD) y un dominio de repetición rico en leucina C-terminal (LRR) 2.

Se ha prestado una considerable atención a la señalización NOD2, ya que las mutaciones de este gen se han asociado con la enfermedad de Crohn (EC) 3, 4. NOD2 actúa como una molécula citoplasmática de reconocimiento de patrones (PRM) para el peptidoglicano bacteriano5 detectando un muropéptido principal liberado y reciclado durante el crecimiento bacteriano - el muramil dipéptido MurNAc-L-Ala-D-isoGln (MDP) 6-8. Después del reconocimiento de MDP, NOD2 promueve y regula la inmunidad innata y la adaptativa a través de factores de transcripción y de la activación de la quinasa2. Por lo tanto, la ausencia de señalización NOD2 en ratones confiere comprensiblemente susceptibilidad oral a Listeria monocytogenes a través de la regulación de determinados péptidos antimicrobianos catiónicos entéricos (CAMPs) 8. Trabajos recientes han proporcionado pruebas de que NOD1 confiere capacidad de respuesta a los peptidoglicanos que contienen ácido meso-diaminopimélico (que se encuentra principalmente en las bacterias Gram negativas) 9, 10. De manera similar a la función fisiológica de NOD2, NOD1 es necesario para la expresión de determinadas º-defensinas por parte de las células epiteliales gástricas durante la infección por Helicobacter pylori11.

Péptidos antimicrobianos gastrointestinales (CAMPs: defensinas, catelicidinas) : implicaciones para la enfermedad inflamatoria Informes recientes han arrojado luz sobre el papel efector de las CAMPs en el control de la homeostasis intestinal y la contención de microbios invasores, ya que las células madre que regeneran el epitelio intestinal requieren una protección antimicrobiana continua. El nivel de expresión de CAMP va en paralelo con el desarrollo intestinal en los metazoos, desde la inmadurez de los mecanismos de defensa locales durante la gestación hasta la colonización bacteriana del intestino después del nacimiento12. Son de particular interés la regulación dependiente e independiente de NF-kB de dos tipos de CAMP que son prevalentes en el intestino de los mamíferos, a saber, las defensinas y las catelicidinas.

Las a- y - defensinas son polipéptidos pequeños con residuos hidrófobos y cargados positivamente separados espacialmente. Seis cisteínas invariantes forman 3 enlaces disulfuro intramoleculares específicos y estabilizan así la proteína en una configuración en lámina beta de triple cadena plegada de manera compleja12, 13. Mientras que las a-defensinas HD-1 a HD-4 (también conocidas como proteínas de neutrófilos humanos 1 a 4) son expresadas por los neutrófilos, HD-5 y HD-6 (también conocidas como criptidinas en ratones) son producidas por células epiteliales intestinales especializadas, llamadas células de Paneth. Estas últimas se encuentran principalmente en la base de las criptas de Lieberkühn del intestino delgado y tienen un papel principal en la inmunidad innata de la mucosa ileal sintetizando y liberando gránulos proteicos en el lumen después de la exposición a microbios y/o a productos microbianos. Estos gránulos de secreción son ricos en péptidos anfipáticos que pueden causar la muerte microbiana alterando la integridad de la membrana12

Las células de Paneth juegan un papel crucial al mantener la tolerancia hacia los comensales y repeler las infecciones por patógenos produciendo péptidos antimicrobianos, tales como las defensinas. La vía de señalización de Wnt/TCF/beta-catenina es esencial para el control de la homeostasis intestinal y la diferenciación de las células de Paneth.

Curiosamente, se ha informado acerca de la expresión intestinal alterada de las alfa defensinas entéricas (es decir, HD-5) en la EC lo que puede contribuir a los cambios en la flora luminal y/o generar vulnerabilidad a través de la barrera epitelial a la infección por enteropatógenos4, tales como E. coli adherente-invasiva59 y M. paratuberculosis60 (Figura 2) . También necesita ser aclarada la influencia de los sensores microbianos y de los CAMPs en la aparición de la enfermedad del colon, ya que la carga bacteriana fisiológica es mayor en el colon que en el intestino delgado. Por último, el uso de ratones con CAMPs mutantes y un modelo en ratones desarrollado recientemente que portan la mutación principal NOD2 asociada a EC61 puede ayudar a determinar si la función de la defensina entérica alterada y/o las mutaciones de los NODs naturales son suficientes para desencadenar el desarrollo de enfermedades intestinales inflamatorias. Se ha ilustrado experimentalmente la función antimicrobiana in vivo de las a-defensinas por la observación de una mayor resistencia a la infección por Salmonella typhimurium en ratones transgénicos HD5, acompañada de cambios marcados en la composición de la flora dominante en el lumen gastrointestinal14. A diferencia de las -defensinas, las a-defensinas producidas por las células de Paneth se regulan principalmente a nivel post-transcripcional mediante proteasas extracelulares15, que incluyen metaloproteinasas-7 de matriz (MMP-7, matrilisina) y tripsina en ratones y seres humanos, respectivamente16, 17. Por lo tanto, los ratones MMP-7-/- acumulan formas inactivas de criptidinas y sucumben más fácilmente a la infección oral por S. typhimurium de lo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de entre ácido 2-metoxi-3- (4'-aminofenil) propiónico, 5-amino-N-hidroxi-2metoxibenzamida, ácido 2-etoxi-3- (4'-aminofenil) propiónico o ácido 2-etoxi-3- (3'-aminofenil) propiónico para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la diverticulitis aguda.

5 2. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento y/o la prevención de la diverticulitis aguda se da en pacientes afectados por la diverticulosis de colon, la colitis indeterminada y la colitis infecciosa.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que el compuesto es ácido 2-metoxi-3- (4'-aminofenil) propiónico.

10 4. Un compuesto de la reivindicación 3 para su uso según la reivindicación 3, en el que el compuesto está presente en una mezcla racémica o está presente como el enantiómero S- o R-.

5. Un compuesto de la reivindicación 4 para su uso según la reivindicación 4 en el que el compuesto está presente en una composición que contiene un exceso de un enantiómero con respecto a otro.