Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo para fabricar un agente terapeutico para un trastorno queratoconjuntival:

en la que X representa el anillo Y representa un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido;

R1 representa un grupo carboxi o un anillo heterocíclico de miembros que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido; y R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan un atomo de hidrógeno, un grupo alquilo, sustituido o no sustituido, o un grupo alquilcarbonilo no sustituido.

Agente terapeutico para trastorno queratoconjuntival.

Ambito tecnico La presente invención se refiere a un agente terapeutico para un trastorno queratoconjuntival tal como ojos secos, ulcera corneal, queratitis, conjuntivitis, queratopatfa superficial puntiforme, defectos epiteliales corneales, defectos epiteliales conjuntivales, queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis límbica superior o queratitis filamentosa, que comprende como agente activo un derivado de bifenilmetilo o una sal del mismo.

Tecnica antecedente La c6rnea es un tejido avascular transparente que tiene un diametro de alrededor de 1 cm y un espesor de alrededor de 1 mm, mientras que la conjuntiva es una membrana mucosa que cubre la superficie del globo ocular posterior al margen corneal y la cara posterior del parpado. Se sabe que cuando la c6rnea o la conjuntiva estan daiadas, la función visual esta significativamente afectada. Los trastornos queratoconjuntivales producidos debido a varias enfermedades tales como ulcera corneal, queratitis, conjuntivitis, ojos secos y los similares pueden afectar negativamente a la arquitectura normal del epitelio corneal o el epitelio conjuntival y, como resultado, pueden deteriorar las estructuras y funciones del estroma corneal y el endotelio corneal. En estos aios, con el desarrollo de la biologfa celular, se han dilucidado factores que participan en la proliferación, migración, adhesión, extensión, diferenciación celular y similares, y se ha informado de que estos factores juegan importantes papeles en la reparación de los trastornos queratoconjuntivales (Japanese Review of Clinical Ophthalmology, 46, 738-743 (1992) , Ophthalmic Surger y , 5, 719-727 (1992) ) .

Por otra parte, esta descrito que un derivado de bifenilmetilo, que es un ingrediente activo de la presente invención, inhibe la acción de la angiotensina II y es util como agente terapeutico para enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión y fallo cardiaco (patente japonesa nO 2709225, patente japonesa nO 2868313, documento JP-B-529351, etc.) .

No obstante, no hay informe de estudio sobre una acción farmacológica de tal derivado de bifenilmetilo en una enfermedad ocular, particularmente un trastorno queratoconjuntival, y tampoco hay sugerencia en lo referente a que tipo de derivado de bifenilmetilo con que estructura química basica es util para un trastorno queratoconjuntival.

Descripcion de la invencion Problema a solucionar De acuerdo con esto, es un tema muy interesante investigar un compuesto util como agente terapeutico para un trastorno queratoconjuntival entre estos numerosos derivados de bifenilmetilo conocidos.

Medios de resolver problemas Los presentes inventores han realizado intensos estudios sobre los efectos de los derivados de bifenilmetilo en el tratamiento de un trastorno corneal, y, como resultado, encontraron que un derivado de bifenilmetilo que tenga una estructura química basica específica exhibe un excelente efecto mejorador sobre un trastorno corneal en un ensayo para el efecto terapeutico usando modelos de trastorno corneal y, por lo tanto, se ha cumplido la presente invención.

Es decir, la presente invención esta dirigida a:

(1) un agente terapeutico para un trastorno queratoconjuntival que comprende como ingrediente activo un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo:

(en la que X representa el anillo Y representa un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, R1 representa un grupo carboxi o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, y R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo, sustituido o no sustituido, o un grupo alquilcarbonilo no sustituido) ;

(2) el agente terapeutico para un trastorno queratoconjuntival segun el punto (1) anterior, en el que, en la fórmula general (1) , X representa el anillo Y representa R1 representa un grupo carboxi, R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi o un grupo alquilo,

R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan un atomo de halógeno, un grupo hidroxialquilo o un 15 grupo alcoxialquilo, y R7, R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y representan un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi o un grupo carboxi o un ester del mismo;

(3) el agente terapeutico para un trastorno queratoconjuntival segun los puntos (1) o (2) anteriores, en el que, en la fórmula general (1) , X representa el anillo Y representa R1 representa un grupo carboxi o R4 representa un grupo alcoxi o un grupo alquilo, R5 representa un atomo de halógeno o un grupo hidroxialquilo, y R6 representa un atomo de halógeno, un grupo hidroxialquilo o un grupo carboxi o un ester del mismo;

(4) el agente terapeutico para un trastorno queratoconjuntival segun los puntos (1) o (2) anteriores, en el que, en la fórmula general (1) , X representa el anillo Y representa R1 representa y R4 representa un grupo alquilo;

(5) el agente terapeutico para un trastorno queratoconjuntival segun los puntos (1) o (2) anteriores, en el 15 que, en la fórmula general (1) , X representa el anillo Y representa R1 representa un grupo carboxi o R4 representa un grupo alcoxi o un grupo alquilo, R7 representa un atomo de hidr6geno o un grupo alquilo, R8 representa un atomo de hidr6geno, R9 representa un atomo de hidr6geno o y R10 representa un atomo de hidr6geno o un grupo carboxi o un ester del mismo;

(6) el agente terapeutico para un trastorno queratoconjuntival segun los puntos (3) o (5) anteriores, en el que el ester de un grupo carboxi es

(7) el agente terapeutico para un trastorno queratoconjuntival segun el punto (1) anterior, en el que, en la 10 fórmula general (1) , X representa R1 representa

15 y

R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan un atomo de hidr6geno, un grupo carboxialquilo o un grupo alquilcarbonilo;

(8) el agente terapeutico para un trastorno queratoconjuntival segun los puntos (1) o (7) anteriores, en el que, en la fórmula general (1) , X representa R1 representa R2 representa un grupo carboxialquilo, y R3 representa un grupo alquilcarbonilo;

(9) el agente terapeutico para un trastorno queratoconjuntival segun el punto (1) anterior, en el que acido 4'[[4-metil-6- (1-metilbenzimidazol-2-il) -2-n-propilbenzimidazol-1-il]metil]-1, 1'-bifenil-2-carboxflico; 2-n-butil-4espirociclopentano-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-il) -1, 1'-bifenil-4-il]metil]-2-imidazolin-5-ona, 2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1[[2'- (1H-tetrazol-5-il) -1, 1'-bifenil-4-il]metil]imidazol, acido 2-etoxi-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-il) -1, 1'-bifenil-4-il]metil]-1Hbenzimidazol-7-carboxflico, 2-etoxi-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-il) -1, 1'-bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazol-7-carboxilato de 1 (ciclohexiloxicarboniloxi) etilo, N-[[2'- (1H-tetrazol-5-il) -1, 1'-bifenil-4-il]metil]-N-valeril-L-valina, acido 4- (1-hidroxi-1metiletil) -2-n-propil-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-il) -1, 1'-bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxflico o 4- (1-hidroxi-1-metiletil) -2-npropil-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-il) -1, 1'-bifenil-4-il]metil]imidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxol-4-il) metilo, o una sal de los mismos, esta contenido como un ingrediente activo;

(10) el agente terapeutico segun uno cualquiera de los puntos (1) a (9) anteriores, en el que el trastorno queratoconjuntival es ojos secos, ulcera corneal, queratitis, conjuntivitis, queratopatfa superficial puntiforme, defectos epiteliales corneales, defectos epiteliales conjuntivales, queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis límbica superior o queratitis filamentosa; y

(11) el agente terapeutico para un trastorno queratoconjuntival segun uno cualquiera de los puntos (1) a

(10) anteriores, en el que la forma de dosificación es una gota para los ojos o una pomada oftalmica.

Los grupos definidos en el derivado de bifenilmetilo que tiene una estructura química basica representada por la anterior fórmula general (1) de la presente invención (en lo sucesivo referido como el "presente compuesto") se describiran con mas detalle. El halógeno se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo. El alquilo se refiere a alquilo de cadena lineal o ramificada que tenga 1 hasta 6 atomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo e isohexilo. El alcoxi se refiere a alcoxi de cadena lineal o ramificada que tenga 1 hasta 6 atomos de carbono,... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo para fabricar un agente terapeutico para un trastorno queratoconjuntival:

en la que X representa el anillo Y representa un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido;

R1 representa un grupo carboxi o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido; y R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo, sustituido o no sustituido, o un grupo alquilcarbonilo no sustituido.

2. El uso segun la reivindicación 1, en la que, en la fórmula general (1) , X representa el anillo Y representa R1 representa un grupo carboxi, R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi o un grupo alquilo;

R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan un atomo de halógeno, un grupo hidroxialquilo o un grupo alcoxialquilo; y R7, R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y representan un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi o un grupo carboxi o un ester del mismo.

3. El uso segun la reivindicación 1 o 2, en las que, en la fórmula general (1) , 25 X representa el anillo Y representa R1 representa un grupo carboxi o R4 representa un grupo alcoxi o un grupo alquilo; R5 representa un atomo de halógeno o un grupo hidroxialquilo; y R6 representa un atomo de halógeno, un grupo hidroxialquilo o un grupo carboxi o un ester del mismo.

4. El uso segun la reivindicación 1 o 2, en las que, en la fórmula general (1) , X representa el anillo Y representa R1 representa y R4 representa un grupo alquilo.

5. El uso segun la reivindicación 1 o 2, en las que, en la fórmula general (1) , X representa el anillo Y representa R1 representa un grupo carboxi o R4 representa un grupo alcoxi o un grupo alquilo, R7 representa un atomo de hidr6geno o un grupo alquilo, R8 representa un atomo de hidr6geno, R9 representa un atomo de hidr6geno o y R10 representa un atomo de hidr6geno o un grupo carboxi o un ester del mismo.

6. El uso segun la reivindicación 3 o 5, en las que el ester de un grupo carboxi es 7. El uso segun la reivindicación 1, en la que, en la fórmula general (1) , X representa R1 representa y R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan un atomo de hidr6geno, un grupo carboxialquilo o un grupo alquilcarbonilo.

8. El uso segun la reivindicación 1 o 7, en las que, en la fórmula general (1) , X representa R1 representa R2 representa un grupo carboxialquilo; y R3 representa un grupo alquilcarbonilo no sustituido.

9. El uso segun la reivindicación 1, en la que acid.

4. [[4-metil-6- (1-metilbenzimidazol-2-il) -2-n-propilbenzimidazol-1

il]metil]-1, 1'-bifenil-2-carboxflico; 2-n-butil-4-espirociclopentano-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-il) -1, 1'-bifenil-4-il]metil]-2imidazolin-5-ona, 2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-il) -1, 1'-bifenil-4-il]metil]imidazol, acido 2-etoxi-1[[2'- (1H-tetrazol-5-il) -1, 1'-bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazol-7-carboxflico, 2-etoxi-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-il) -1, 1'-bifenil-4il]metil]-1H-benzimidazol-7-carboxilato de 1- (ciclohexiloxicarboniloxi) etilo, N-[[2'- (1H-tetrazol-5-il) -1, 1'-bifenil-4il]metil]-N-valeril-L-valina, acido 4- (1-hidroxi-1-metiletil) -2-n-propil-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-il) -1, 1'-bifenil-4

il]metil]imidazol-5-carboxflico o 4- (1-hidroxi-1-metiletil) -2-n-propil-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-il) -1, 1'-bifenil-4-il]metil]imidazol5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxol-4-il) metilo, o una sal de los mismos, esta contenido en el agente terapeutico como un ingrediente activo.

10. El uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en las que el trastorno queratoconjuntival es ojos secos, ulcera corneal, queratitis, conjuntivitis, queratopatfa superficial puntiforme, defectos epiteliales corneales, defectos epiteliales conjuntivales, queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis límbica superior o queratitis filamentosa.

11. El uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en las que la forma de dosificación es una gota para los ojos o una pomada oftalmica.