- 2-Fenil-1,2-bencisoselenazol-3(2H)-ona o una de sus sales, para usar para la prevención o el tratamiento de untrastorno queratoconjuntival,

en el que el trastorno queratoconjuntival es el del ojo seco y el método deadministración es la administración por instilación o la administración oral.

Agente preventivo o terapéutico para tratar un trastorno de la córnea y la conjuntiva.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un agente preventivo o terapéutico para usar en el tratamiento de un trastorno 5 queratoconjuntival tal como el del ojo seco, que comprende 2-fenil-1, 2-bencisoselenazol-3 (2H) -ona o una de sus sales como ingrediente activo.

Antecedentes de la invención

La córnea es un tejido avascular transparente que tiene un diámetro de 1 cm aproximadamente y un grosor de 1 mm aproximadamente, al tiempo que la conjuntiva es una membrana mucosa que cubre la superficie del globo del ojo, 10 por detrás del margen corneal, y la cara posterior del párpado. Es sabido que la córnea y la conjuntiva afectan de modo importante a la función visual. Los trastornos queratoconjuntivales causados, debidos a diversas enfermedades tales como la úlcera corneal, la queratitis, la conjuntivitis y el ojo seco, pueden afectar adversamente a la construcción normal del epitelio y, además, pueden dañar estructuras y funciones del estroma corneal y del endotelio cuando se retarda la reparación de estos trastornos y, alternativamente, cuando estos trastornos se

prolongan sin realizar la reparación de algunas causas. Esto es debido a que la córnea y la conjuntiva son tejidos conectados, En estos últimos años, con el desarrollo de la biología celular, han sido esclarecidos factores que participan en la proliferación, emigración, adherencia, extensión y diferenciación celular, y factores semejantes, y se ha informado de que estos factores desempeñan un papel importante en la reparación de los trastornos corneales (Japanese Review of Clinical Ophthalmology, 46, 738-743 (1992) ; Ophthalmic Surger y , 5, 719-727 (1992) ) .

Por otra parte, en la publicación Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100 (13) , 7919-7924 (2003) , se describe que la 2-fenil1, 2-bencisoselenazol-3 (2H) -ona (Denominación Común Internacional: ebseleno, denominado en lo sucesivo “ebseleno”) , posee actividad antioxidante, y el documento JP-A-2001-261555 describe que el ebseleno es eficaz como agente terapéutico para el tratamiento de la arteriosclerosis cerebral y del fallo circulatorio cerebral crónico.

El documento US-A-4.778.814 describe el uso del compuesto 2-fenil-1, 2-bencisoselenazol-3 (2H) -ona para tratar la 25 alergia ocular.

No obstante, no existe ningún informe de estudio sobre el efecto farmacológico de tal compuesto en una enfermedad del ojo tal como un trastorno queratoconjuntival.

Descripción de la invención

Problemas a resolver

Es un objeto interesante la búsqueda de un nuevo uso medicinal del ebseleno.

Medios de resolución de los problemas

Los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensos con objeto de buscar un nuevo uso medicinal del compuesto citado, y como resultado, han encontrado que el compuesto mencionado o una de sus sales pone de manifiesto un efecto excelente de prevención y mejora de un daño corneal en un ensayo de determinación del

efecto terapéutico utilizando modelos de trastornos corneales, y así ha sido realizada la presente invención. Al mismo tiempo, se llevó a cabo el mismo ensayo utilizando compuestos conocidos que poseen un efecto antioxidante similar al del ebseleno. No obstante, el ebseleno puso de manifiesto un efecto muy superior al de esos compuestos conocidos, lo que apoya la excelente utilidad del ebseleno,

Es decir, la presente invención está dirigida hacia un agente preventivo o terapéutico para usar en el tratamiento de 40 un trastorno queratoconjuntival tal como el del ojo seco., que comprende ebseleno o una de sus sales como ingrediente activo.

El ebseleno de la presente invención es un compuesto heterocíclico condensado representado mediante la fórmula química estructural (I) que sigue:

La sal del compuesto citado no está limitada especialmente en tanto sea una sal aceptable desde el punto de vsta farmacéutico, y sus ejemplos incluyen sales con un ácido inorgánico tal como el ácido clorhídrico, el ácido nítrico o el ácido sulfúrico y sales con un ácido orgánico tal como el ácido acético, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido succínico o el ácido tartárico, y semejantes. A la vez , el compuesto citado puede estar en la forma de un solvato.

En la presente invención, el trastorno queratoconjuntival significa el del ojo seco. Además, el trastorno del ojo seco, como se establece en esta memoria, significa la producción disminuida de lágrimas, xeroftalmia, deficiencia de las lágrimas, síndrome de Sjogren, queratoconjuntivitis sicca, síndrome de Stevens-Johnson, disfunción de las glándulas lagrimales, disfunción de las glándulas de Meibonio, blefaritis, un trastorno queratoconjuntival debido a una operación VDT (terminal de exposición visual) , cirugía, un fármaco, un daño externo, el uso de lentes de contacto, o de síntomas acompañados por el trastorno queratoconjuntival

El agente preventivo o terapéutico de la presente invención para tratar un trastorno queratoconjuntival, puede ser administrado o bien por vía oral o bien por vía parenteral (instilación, administración transdérmica, o semejante) . Los ejemplos de las fórmas farmacéuticas de administración incluyen: gotas para los ojos, pomadas oftámicas, pormadas para la piel, inyecciones, comprimidos, cápsulas, gránulos, gránulos finos, o polvos. Estas formas farmacéuticas pueden prepararse empleando cualquiera de las técnicas ampliamente utilizadas. Por ejemplo, las gotas para los ojos pueden prepararse utilizando un agente de tonicidad tal como el cloruro sódico o la glicerina concentrada, un tampón tal como fosfato sódico o acetato sódico, un agente tensioactivo tal como el monooleato de sorbitán polioxietilenado, estearato de poloxil 40 ó aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, un establizante tal como citrato sódico o edetato sódico, un agente conservante tal como cloruro de benzalconio o parabeno, según se necesite. El pH de las gotas para los ojos está permitido en tanto en cuanto esté comprendido dentro del intervalo aceptable de una preparación oftámica, pero está comprendido, preferiblemente, en el intervalo desde 4 a 8.

La pomada oftálmica puede prepararse con uno de los vehículos ampliamente utilizados para ello tal como parafina blanca blanda o parafina líquida. Los preparados para administrar por vía oral tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, gránulos finos y polvos, pueden prepararse utilizando un diluyente tal como lactosa, celulosa microcristalina, almidón o aceite vegetal, un lubricante tal como estearato magnésico o talco, un aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa o polivinilpirrolidona, un agente de desintegración tal como carboximetilcelulosa cálcica o hidroxipropilmetilcelulosa de bajo grado de sustitución, un agente de revestimiento tal como hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol o una resina de silicona, o un agente que forma películas tal como una película de gelatina, según sea necesario.

La dosis del compuesto citado puede seleccionarse apropiadamente dependiendo de los síntomas, edad, forma farmacéutica de administración y semejantes. En el caso de gotas para los ojos, éstas pueden instilarse una o varias veces al día en una concentración desde 0, 000001 a 1% (p/v) , preferiblemente desde 0, 0001 a 0, 1% (p (v) . En el caso de una preparación oral, la misma puede ser administrada de una vez o dividida en varias veces, en una dosis, generalmente, desde 0, 1a 5.000 mg por día, preferiblemente desde 1 a 1.000 mg por día.

Ventaja de la invención

Como se indica más adelante al llevar a cabo el ensayo farmacológico que se describe, el ebseleno pone de manifiesto un efecto excelente de prevención y mejora en modelos de trastorno corneal. Por consiguiente, el ebseleno es útil como agente de prevención o terapéutico para tratar un trastorno queratoconjuntival tal como el del ojo seco.

Modo mejor de llevar a cabo la invención

Más adelante, en esta memoria, se describen los resultados de un ensayo farmacológico y de ejemplos de preparación

[ Ensayo farmacológico ]

1. Ensayo para determinar el efecto terapéutico sobre el daño corneal, utilizando ratas a las que se había extirpado la glándula lagrimal exorbital.

Empleando ratas SD macho... [Seguir leyendo]

1. 2-Fenil-1, 2-bencisoselenazol-3 (2H) -ona o una de sus sales, para usar para la prevención o el tratamiento de un trastorno queratoconjuntival, en el que el trastorno queratoconjuntival es el del ojo seco y el método de administración es la administración por instilación o la administración oral.

2. 2-Fenil-1, 2-bencisoselenazol-3 (2H) -ona o una de sus sales, para usar según la reivindicación 1, en el que el método de administración es administración oral.

3. 2-Fenil-1, 2-bencisoselenazol-3 (2H) -ona o una de sus sales, para usar según la reivindicación 1, en el que la administración se lleva a cabo utilizando gotas para los ojos, una pomada oftálmica, un comprimido, un gránulo fino

o una cápsula.

4. 2-Fenil-1, 2-bencisoselenazol-3 (2H) -ona o una de sus sales, para usar según la reivindicación 2, en el que la administración se lleva a cabo utilizando un comprimido, un gránulo fino o una cápsula.

5. El uso de 2-fenil-1, 2-bencisoselenazol-3 (2H) -ona o una de sus sales, para fabricar un agente preventivo o terapéutico para tratar un trastorno queratoconjuntival, en el que el trastorno queratoconjuntival es el del ojo seco y el método de administración es la administración por instilación o la administración oral.

6. El uso según la reivindicación 5, en el que el método de administración es administración oral.

7. El uso según la reivindicación 5, en el que la forma farmacéutica de administración es la de gotas para los ojos, una pomada oftálmica, un comprimido, un gránulo fino o una cápsula.

8. El uso según la reivindicación 6, en el que la administración se lleva a cabo utilizando un comprimido, un gránulo fino o una cápsula.