2S,4R ketoconazol para el tratamiento de la diabetes, el síndrome metabólico y otras afecciones.

Una composición que contiene el enantiómero 2S, 4R del ketoconazol,

en la que el contenido total de ketoconazol de la composición comprende al menos 80% del enantiómero 2S, 4R del ketoconazol, para su uso en un método para tratar, retrasar el inicio, o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad o afección asociados con los niveles o actividad elevados del cortisol, sin la acumulación significativa de fármaco en el sujeto al que se administra el enantiómero 2S, 4R del ketoconazol, en el que dicha enfermedad o afección se seleccionan de hiperglucemia, diabetes, hiperinsulinemia, hipertensión, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo 2, síndrome metabólico, obesidad, aterosclerosis, baja tolerancia a la glucosa, trastornos lipídicos, reestenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal, retinopatía, nefropatía y neuropatía.

2S, 4R ketoconazol para el tratamiento de la diabetes, el síndrome metabólico y otras afecciones CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de la diabetes y otras afecciones, incluyendo la diabetes mellitus de tipo 2, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipídicos, y otras afecciones que se pueden tratar reduciendo la síntesis de cortisol, incluyendo el síndrome de Cushing, el glaucoma y la depresión. Por lo tanto, la invención se refiere a los campos de la química, biología, farmacología y medicina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El ketoconazol, 1-acetil-4-[4-[[2- (2, 4-diclorofenil) -2-[ (1H-imidazol-1-il) -metil]-1, 3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]piperazina, es una mezcla racémica de los enantiómeros cis (-) - (2S, 4R) y (+) - (2R, 4S) , comercializada como un agente antifúngico. El ketoconazol inhibe el crecimiento fúngico por la inhibición de la síntesis del ergosterol. El ergosterol es un componente clave de las paredes celulares fúngicas.

Más recientemente, se ha encontrado que el ketoconazol disminuye el cortisol plasmático y es útil, solo o combinado con otros agentes, en el tratamiento de una variedad de enfermedades y afecciones, incluyendo la diabetes de tipo 2, síndrome metabólico (conocido también como síndrome de resistencia a la insulina, síndrome dismetabólico o síndrome X) , y otras afecciones médicas que están asociadas con niveles elevados de cortisol. Véase las patentes de EE.UU. nº 5.584.790; 6.166.017; y 6.642.236, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia. El cortisol es una hormona relacionada con el estrés secretada de la corteza de las glándulas suprarrenales. La ACTH (hormona adrenocroticotrópica) aumenta la secreción de cortisol. La ACTH es secretada por la hipófisis, un proceso activado por la secreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) del hipotálamo.

El cortisol circula en el torrente sanguíneo y activa receptores intracelulares específicos, tales como el receptor de glucocorticoides (GR) . Se ha mostrado que las alteraciones en los niveles de cortisol, las tasas de síntesis o la actividad, están asociadas con numerosas complicaciones metabólicas, que incluyen la resistencia a la insulina, obesidad, diabetes y síndrome metabólico. Además, estas anomalías metabólicas están asociadas con un riesgo sustancialmente mayor de enfermedad cardiovascular, una causa principal de muerte en los países industrializados.

Véase, MÃ¥rin P. y col., "Cortisol secretion in relation to body fat distribution in obese premenopausal women". Metabolism. 1992; 41:882-886, Bjorntorp, "Neuroendocrine perturbations as a cause of insulin resistance". Diabetes Metab. Res. Rev. 1999; 15 (6) : 427-41, y Rosmond, "Role of stress in the pathogenesis of the metabolic syndrome." Psychoneuroendocrinology 2005; 30 (1) : 1-10, cada uno de los cuales se incorpora en el presente documento por referencia.

Aunque se sabe que el ketoconazol inhibe algunas etapas enzimáticas en la síntesis del cortisol, tal como, por ejemplo, la 17a-hidroxilasa (Wachall y col., "Imidazole substituted biphenyls: a new class of highly potent and in vivo active inhibitors of P450 17 as potential therapeutics for treatment of prostate cancer". Bioorg. Med. Chem.

1999; 7 (9) : 1913-24, incorporado en el presente documento por referencia) y la 11b-hidroxilasa (Rotstein y col., "Stereoisomers of ketoconazole: preparation and biological activity". J. Med. Chem. 1992; 35 (15) : 2818-25) y la 111hidroxiesteroide deshidrogenasa (111-HSD) (Diederich y col., "In the search for specific inhibitors of human 111hydroxysteroid-dehydrogenases (111-HSD) : chenodeoxycholic acid selectively inhibits 111-HSD-I". Eur. J. Endocrinol. 2000; 142 (2) : 200-7, incorporado en el presente documento por referencia) , no se han descrito los mecanismos por los cuales el ketoconazol disminuye los niveles de cortisol plasmáticos. Por ejemplo, no hay certeza en relación con el efecto del ketoconazol sobre las enzimas 111-hidroxiesteroide deshidrogenasa (111-HSD) . Hay dos enzimas 111-HSD. Una de ellas, la 111-HSD-I, es principalmente una reductasa que tiene una expresión alta en el hígado y puede convertir el 11-cetoglucocorticoide inactivo en el glucocorticoide activo (cortisol en seres humanos y corticoesterona en ratas) . En contraste, la otra, la 111-HSD-II, es expresada principalmente en el riñón y actúa principalmente como una oxidasa que convierte glucocorticoide activo (cortisol en seres humanos y corticoesterona en ratas) en 11-cetoglucocorticoides inactivos. Por lo tanto, en la concentración plasmática del glucocorticoide activo influye la velocidad de síntesis, controlada en parte por la actividad de la 11-1-hidroxilasa suprarrenal y por la velocidad de interconversión, controlada en parte por las actividades relativas de las dos enzimas 111-HSD. Se sabe que el ketoconazol inhibe estas 3 enzimas (Diederich y col., véase antes) y el enantiómero 2S, 4R es más activo contra la enzima 111-hidroxilasa suprarrenal que el enantiómero 2R, 4S (Rotstein y col., véase antes) . Sin embargo, no hay publicaciones que describan el efecto de los dos enantiómeros del ketoconazol sobre la 111-HSD-I o 111HSD-II, por lo tanto, no se puede predecir qué efectos, sí los hay, tendrá cada uno de los dos diferentes enantiómeros del ketoconazol en los niveles plasmáticos de glucocorticoides activos en un mamífero.

También se ha publicado que el ketoconazol disminuye los niveles de colesterol en seres humanos (Sonino y col.,

(1991) . "Ketoconazole treatment in Cushing's syndrome: experience in 34 patients." Clin. Endocrinol. (Oxf) . 35 (4) : 347-52; Gylling y col. (1993) . "Effects of ketoconazole on cholesterol precursors and low density lipoprotein kinetics in hypercholesterolemia". J. Lipid. Res. 34 (1) : 59-67) cada uno de los cuales se incorpora en el presente documento por referencia) . El enantiómero 2S, 4R es más activo contra la enzima de síntesis del colesterol, 14a-lanosterol desmetilasa que el otro enantiómero (2R, 4S) (Rotstein y col., véase a continuación) . Sin embargo, debido a que el nivel de colesterol en un paciente humano es controlado por la velocidad del metabolismo y la excreción así como por la velocidad de síntesis, a partir de esto no se puede predecir si el enantiómero 2S, 4R del ketoconazol será más eficaz en la reducción de los niveles de colesterol.

El uso del ketoconazol como un producto terapéutico es complicado por el efecto del ketoconazol en las enzimas P450 responsables del metabolismo del fármaco. Varias de estas enzimas P450 son inhibidas por el ketoconazol (Rotstein y col., véase antes) . Esta inhibición conduce a una alteración en la eliminación del propio ketoconazol (Brass y col., "Disposition of ketoconazole, an oral antifungal, in humans." Antimicrob Agents Chemother. 1982; 21 (1) : 151-8, incorporado en el presente documento por referencia) y varios otros fármacos importantes tales como Glivec (Dutreix y col., "Pharmacokinetic interaction between ketoconazole and imatinib mesylate (Glivec) in healthy subjects." Cancer Chemother. Pharmacol. 2004; 54 (4) : 290-4) y la metilprednisolona (Glynn y col., "Effects of ketoconazole on methylprednisolone pharmacokinetics and Cortisol secretion." Clin. Pharmacol. Ther. 1986; 39 (6) : 654-9) . Como resultado, la exposición de un paciente al ketoconazol aumenta con las dosis repetidas, a pesar de que no se aumente la cantidad de fármaco administrada al paciente. Esta exposición y el aumento de la exposición, se pueden medir y demostrar usando el "área bajo la curva" (AUC) o el producto de la concentración de fármaco encontrada en el plasma y el periodo de tiempo a lo largo del cual se realizan las mediciones. El AUC para el ketoconazol después de la primera exposición es significativamente menor que el AUC para el ketoconazol después de exposiciones repetidas. Este aumento en la exposición al fármaco significa que es difícil proporcionar una dosis precisa y constante del fármaco a un paciente. Además, el aumento en la exposición al fármaco aumenta la probabilidad de efectos secundarios adversos asociados con el uso del ketoconazol.

Rotstein y col. (Rotstein y col., véase antes) han examinado los efectos de los dos enantiómeros cis del ketoconazol en las enzimas P450 principales responsables del metabolismo del fármaco y han publicado que "... no se observó prácticamente selectividad para los isómeros del ketoconazol" y, en relación con las enzimas P450 metabolizadoras del fármaco: "[l]os valores de IC50... [Seguir leyendo]

1. Una composición que contiene el enantiómero 2S, 4R del ketoconazol, en la que el contenido total de ketoconazol de la composición comprende al menos 80% del enantiómero 2S, 4R del ketoconazol, para su uso en un método para tratar, retrasar el inicio, o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad o afección asociados con los niveles o actividad elevados del cortisol, sin la acumulación significativa de fármaco en el sujeto al que se administra el enantiómero 2S, 4R del ketoconazol, en el que dicha enfermedad o afección se seleccionan de hiperglucemia, diabetes, hiperinsulinemia, hipertensión, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo 2, síndrome metabólico, obesidad, aterosclerosis, baja tolerancia a la glucosa, trastornos lipídicos, reestenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal, retinopatía, nefropatía y neuropatía.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha obesidad es obesidad visceral u obesidad centrípeta.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho trastorno lipídico se selecciona del grupo que consiste en dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo y LDL alto.

4. La composición de cualquier reivindicación anterior, en la que un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de la DPP-IV; (b) sensibilizadores de insulina seleccionados del grupo que consiste en (i) agonistas del PPAR, y (ii) biguanidas; (c) insulina y análogos y miméticos de insulina; (d) sulfonilureas y otros secretagogos de insulina; (e) inhibidores de la a-glucosidasa; (f) antagonistas del receptor de glucagón; (g) GLP-1, análogos y miméticos de GLP-1, y agonistas del receptor de GLP-1; (h) GIP, análogos y miméticos de GIP, y agonistas del receptor de GIP; (i) PACAP, análogos y miméticos de PACAP, y agonistas del receptor 3 de PACAP;

(j) agentes reductores del colesterol seleccionados del grupo que consiste en (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa, (ii) secuestrantes, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico y sales de los mismos, (iv) agonistas del PPARa, (v) agonistas duales del PPARa/y, (vi) inhibidores de la absorción de colesterol, (vii) inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa y (viii) antioxidantes; (k) agonistas de PPAR8; (l) compuestos antiobesidad; (m) un inhibidor del transportador de ácidos biliares ileales; (n) agentes antiinflamatorios excluyendo los glucocorticoides; y

(o) inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) , se administra de forma contemporánea o secuencial con el enantiómero.

5. Un producto que contiene el enantiómero 2S, 4R del ketoconazol, en el que el contenido total de ketoconazol del producto comprende al menos 80% del enantiómero 2S, 4R del ketoconazol y un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de la DPP-IV; (b) sensibilizadores de insulina seleccionados del grupo que consiste en (i) agonistas del PPAR, y (ii) biguanidas; (c) insulina y análogos y miméticos de insulina;

(d) sulfonilureas y otros secretagogos de insulina; (e) inhibidores de la a-glucosidasa; (f) antagonistas del receptor de glucagón; (g) GLP-1, análogos y miméticos de GLP-1, y agonistas del receptor de GLP-1; (h) GIP, análogos y miméticos de GIP, y agonistas del receptor de GIP; (i) PACAP, análogos y miméticos de PACAP, y agonistas del receptor 3 de PACAP; (j) agentes reductores del colesterol seleccionados del grupo que consiste en (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa, (ii) secuestrantes, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico y sales de los mismos, (iv) agonistas del PPARa, (v) agonistas duales del PPARa/y, (vi) inhibidores de la absorción de colesterol, (vii) inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa y (viii) antioxidantes; (k) agonistas de PPAR8; (l) compuestos antiobesidad; (m) un inhibidor del transportador de ácidos biliares ileales; (n) agentes antiinflamatorios excluyendo los glucocorticoides, y (o) inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) , como una preparación combinada para la administración contemporánea o secuencial a un sujeto, para su uso en un método para tratar, retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad o afección como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

6. La composición de la reivindicación 4 o el producto de la reivindicación 5, en el que la composición o el producto es para tratar una enfermedad o afección seleccionados del grupo que consiste en hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, y dicho compuesto es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

7. La composición de la reivindicación 4 o el producto de la reivindicación 5, en el que la composición o el producto es para retrasar el inicio o para reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano y dicho compuesto es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

8. La composición o el producto de las reivindicaciones 6 ó 7, en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina.

9. La composición o el producto de la reivindicación 8, en el que la estatina se selecciona del grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, itavastatina, ZD-4522 y rivastatina.

10. La composición o el producto de las reivindicaciones 8 ó 9, en el que la composición o el producto es para retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano, en el que dicho

producto comprende además un inhibidor de la absorción de colesterol o se administra también un inhibidor de la absorción de colesterol.

11. La composición o el producto de la reivindicación 10, en el que el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimiba.

12. La composición de la reivindicación 4 o el producto de la reivindicación 5, en el que la composición o el producto es para reducir el riesgo de desarrollar una afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, o las secuelas de dichas afecciones, y dicho compuesto es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

13. Una composición que contiene el enantiómero 2S, 4R del ketoconazol, en la que el contenido total de ketoconazol de la composición comprende al menos 80% del enantiómero 2S, 4R del ketoconazol, para su uso en un método para tratar la depresión, síndrome de Cushing, glaucoma, accidente cerebrovascular, deterioro cognitivo, demencia, secreción de insulina reducida, presión intraocular elevada, insuficiencia renal o enfermedad cardiovascular prematura, sin acumulación de fármaco significativa en el sujeto al que se administra el enantiómero 2S, 4R del ketoconazol.

14. Una composición que contiene el enantiómero 2S, 4R del ketoconazol, en la que el contenido total de ketoconazol de la composición comprende al menos 80% del enantiómero 2S, 4R del ketoconazol, para su uso en un método para reducir los niveles de cortisol en un paciente al que se ha diagnosticado una afección caracterizada por niveles elevados de cortisol, sin acumulación significativa del fármaco en el paciente, comprendiendo dicho método proporcionar una exposición constante del paciente a la 1-acetil-4-[4-[[2- (2, 4-diclorofenil) -2-[ (1H-imidazol-1-il) -metil]1, 3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]piperazina, a lo largo de un periodo de al menos 14 días, opcionalmente al menos 28 días, en el que dicha exposición diaria constante se proporciona mediante la administración de una dosis diaria constante del enantiómero 2S, 4R, en el que la afección es hiperglucemia, diabetes o resistencia a la insulina, y el paciente no está sometido a tratamiento para una infección fúngica.

15. La composición de la reivindicación 14, en la que el periodo de al menos 14 o al menos 28 días empieza el día 1, y la 1-acetil-4-[4-[[2- (2, 4-diclorofenil) -2-