UTILIZACIÓN DE LA (S)-ROSCOVITINA PARA LA PREVENCIÓN Y/O EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS.

Utilización de la 6-(bencil-amino)-2-(S)-[[1-(hidroximetil)propil]amino]-9-isopropilpurina) en un exceso enantiomérico superior o igual a 90%,

o al menos de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades neurológicas crónicas elegidas del grupo constituido por: - las enfermedades neurodegenerativas; - las demencias; y - las enfermedades desmielinizantes; y las enfermedades neurológicas agudas elegidas del grupo constituido por: - la epilepsia; - el estado del mal epiléptico; - el accidente vascular cerebral; - las hemorragias cerebrales; - las hipoxias cerebrales en el transcurso de los paros cardíacos; - los traumatismos craneales, y - las enfermedades neurológicas que provocan una hipoxia cerebral focal y/o global

Utilización de la (S)-roscovitina para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurológicas.

La presente invención se refiere al sector del tratamiento y de la prevención de enfermedades neurológicas especialmente asociadas a las lesiones neurológicas ligadas especialmente al fenómeno de la excitotoxicidad. Se refiere muy particularmente a una nueva aplicación terapéutica de la S-roscovitina, cuya denominación química es 6-(bencilamino)-2-(S)-[[1-(hidroximetil)propil]amino]-9-isopropilpurina).

La excitotoxicidad corresponde a una acumulación de aminoácidos excitadores que activan excesivamente los receptores del glutamato conduciendo a una muerte neuronal (Olney JW e Ishimaru MJ. 1999; Excitotoxic cell death. Cell death and diseases of the nervous system. Humana Press Inc: 197-219). Los aminoácidos excitadores representan un grupo de sustancias estructurales análogas al glutamato, que comprenden numerosos miembros de los que el aspartato, el kainato y algunos de sus derivados son conocidos por representar potentes excitadores neuronales. El glutamato es incuestionablemente el aminoácido excitador mejor caracterizado. El efecto de los aminoácidos excitadores es transmitido por los receptores de glutamato metabotrópicos e ionotrópicos de tipo NMDA, AMPA y kainato.

La excitotoxicidad juega así un gran papel en el desarrollo de lesiones neurológicas asociadas a numerosas enfermedades neurológicas, especialmente agudas y crónicas (Choi, 1988, Trends Neurosci., vol 11, páginas 465-459: Coyle y Puttfarcken, 1993, Science, vol. 262, páginas 689-695; Lipton y Roseberg, 1994, New Engl. J. Med., vol. 330, páginas 613-622).

Por tanto, es interesante identificar y caracterizar los compuestos neuroprotectores que permiten prevenir y/o tratar las lesiones neurológicas ligadas especialmente al fenómeno de la excitotoxicidad.

La utilización del isómero R y de la mezcla racémica de la roscovitina en el tratamiento de la apóptosis neuronal fue descrita anteriormente en la patente europea EP 0 874 847. Esta patente pone de manifiesto las propiedades antimitóticas de la roscovitina y, especialmente, su acción inhibidora sobre diferentes proteínas quinasas dependientes de ciclinas (cdk) implicadas en el ciclo de la división celular o apóptosis, En base a estos resultados y en apoyo sobre las relaciones conocidas entre el ciclo de la división celular y la apóptosis (Vermeulen et al., Cell Prolif. 2003, vol. 36(3), páginas 131-49), los autores de esta patente han sugerido un eventual efecto de la roscovitina sobre la apóptosis neuronal.

La utilización del isómero R de la roscovitina como inhibidor selectivo de los Cdc2, Cdk2 y Cdk5 en el tratamiento de enfermedades asociadas a la apóptosis, especialmente las enfermedades neurodegenerativas crónicas tales como la enfermedad de Alzheimer, de Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica, fue descrita anteriormente en la Solicitud de Patente Europea EP 0 911 634.

La utilización del isómero R de la roscovitina, como inhibidor de la cdk5, en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer fue descrita anteriormente en la Solicitud Internacional WO 97/20842.

La utilización del isómero R de la roscovitina, como inhibidor de quinasas dependientes de las ciclinas, en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas asociadas a lesiones neurales agudas excitotóxicas, especialmente la epilepsia y la isquemia cerebral, fue descrita anteriormente en la Solicitud Internacional WO 01/70231.

La utilización de la roscovitina, como inhibidor de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9, en el tratamiento de enfermedades asociadas a los anticuerpos antinucleares, especialmente las enfermedades reumáticas auto-inmunes tales como el lupus eritematoso diseminado, fue descrita anteriormente en la Solicitud Internacional WO 2006/021803.

Aunque ciertos compuestos se hayan utilizado ya para tratar las lesiones neurológicas, éstos pueden presentar efectos secundarios, como una cierta toxicidad o una eficacia insuficiente.

Por tanto, sigue existiendo la necesidad de compuestos que presenten propiedades mejoradas para tratar las lesiones neurológicas.

De manera sorprendente, los inventores han descubierto que el isómero S de la roscovitina permite resolver total o parcialmente los problemas mencionados anteriormente, y que presenta una mejor eficacia neuroprotectora que la del isómero R. Así, los inventores han identificado y caracterizado ahora un compuesto particular, la (S)-roscovitina, la cual permite prevenir y/o tratar eficazmente las lesiones neurológicas ligadas especialmente al fenómeno de la excitotoxicidad.

Este efecto neuroprotector de la (S)-roscovitina es particularmente inesperado. En efecto, la (S)-roscovitina inhibe más débilmente diferentes proteínas quinasas dependientes de ciclinas (cdk) implicadas en el ciclo de la división celular o la apóptosis que la (R)-roscovitina. Especialmente, la actividad inhibidora de la (S)-roscovitina sobre las proteínas quinasas cdk-5, cdk-1/ciclina B y cdc2/ciclina B es menos elevada que la de la (R)-roscovitina (De Azevedo et al., Eur. J. Biochem. 243, 518-526, 1997; Bach et al., The Journal of Biochemical Chemistry, 280, 35, 31208-31219). Así pues, estas proteínas quinasas, especialmente la cdk-5 y la cdc2/ciclina B son conocidas por su papel en la muerte neuronal (Dhavan y Tsai, 2001; Busser et al., 1998).

Según un primer aspecto, la invención tiene por objeto la utilización de la (S)-roscovitina o 6-(bencilamino)-2-(S)-[[1-(hidroximetil)propil]amino]-9-isopropilpurina) en un exceso enantiomérico superior o igual a 90% o, al menos, de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades neurológicas crónicas elegidas del grupo constituido por:

- las enfermedades neurodegenerativas;

- las demencias; y

- las enfermedades desmielinizantes;

y las enfermedades neurológicas agudas elegidas del grupo constituido por:

- la epilepsia;

- el estado del mal epiléptico;

- el accidente vascular cerebral;

- las hemorragias cerebrales;

- las hipoxias cerebrales en el transcurso de los paros cardíacos;

- los traumatismos craneales; y

- las enfermedades neurológicas que provocan una hipoxia cerebral focal y/o global.

Por "(S)-roscovitina" se entiende el compuesto de la fórmula siguiente:

6-(bencil-amino)-2-(S)-[[1-(hidroximetil)propil]amino]-9-isopropilpurina) en un exceso enantiomérico superior o igual a 90%, especialmente superior o igual a 95%, muy particularmente superior o igual a 99%, incluso superior o igual a 99,5%.

El exceso enantiomérico se puede definir por la fórmula

((S)-roscovitina-(R)-roscovitina/(S)-roscovitina + (R)-roscovitina) x 100.

La (S)-roscovitina se puede obtener por técnicas bien conocidas por el experto en la materia, por ejemplo por una síntesis en tres etapas a partir de la 2,6-dicloropurina tal como se describe por Havlicek et al., (J. Med. Chem. 1997, 40, 408) y por Wang et al. (Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2891).

La (S)-roscovitina se puede disponer igualmente en Alexis Corporation bajo la referencia ALX-350-293-M001.

Por "sales farmacéuticamente aceptables" se entienden sales apropiadas para una utilización farmacéutica. Como ejemplo de sales farmacéuticamente aceptables se pueden citar el bencenosulfonato, el bromohidrato, el clorhidrato, el citrato, el etanosulfonato, el fumarato, el gluconato, el yodato, el isetionato, el maleato, el metanosulfonato, el metilen-bis-b-oxinaftoato, el nitrato, el oxalato, el pamoato, el fosfato, el salicilato, el succinato, el sulfato, el tartrato, el acetato de teofilina y el p-toluenosulfonato.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la (S)-roscovitina se pueden obtener por técnicas bien conocidas por el experto en la materia.

Por "enfermedad neurológica" se entienden generalmente enfermedades caracterizadas por "lesiones neurológicas". Por "lesiones neurológicas" se entiende una alteración estructural del sistema nervioso en sus caracteres anatómicos y fisiológicos. La lesión puede ser microscópica o macroscópica....

1. Utilización de la 6-(bencil-amino)-2-(S)-[[1-(hidroximetil)propil]amino]-9-isopropilpurina) en un exceso enantiomérico superior o igual a 90%, o al menos de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades neurológicas crónicas elegidas del grupo constituido por:

- las enfermedades neurodegenerativas;

- las demencias; y

- las enfermedades desmielinizantes;

y las enfermedades neurológicas agudas elegidas del grupo constituido por:

- la epilepsia;

- el estado del mal epiléptico;

- el accidente vascular cerebral;

- las hemorragias cerebrales;

- las hipoxias cerebrales en el transcurso de los paros cardíacos;

- los traumatismos craneales, y

- las enfermedades neurológicas que provocan una hipoxia cerebral focal y/o global.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque dichas enfermedades neurodegenerativas se han elegido del grupo constituido por las enfermedades con síndrome extrapiramidal, la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Creutzfeld-Jacob.

3. Utilización según la reivindicación 2, caracterizada porque dichas enfermedades con síndrome extrapiramidal se han elegido del grupo constituido por la enfermedad de Parkinson, la parálisis supranuclear progresiva, especialmente las enfermedades de Steel-Richardson y Olzewski, la atrofia multisistematizada y la degenerescencia estriato-nígrica.

4. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque dichas demencias se han elegido del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer, las demencias vasculares, la enfermedad con cuerpos de Lewy, las demencias fronto-temporales, la degenerescencia cortico-basal, la corea de Huntington.

5. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque dichas enfermedades desmielizantes se han elegido del grupo constituido por la esclerosis en placas, la encefalitis alérgica aguda diseminada, la enfermedad de Devic y las enfermedades genéticas con afección de la mielina.

6. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque las hemorragias cerebrales están ligadas a la utilización de un agente trombolítico.

7. Utilización según la reivindicación 6, caracterizada porque el agente trombolítico es el activador tisular del plasminógeno.

8. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque dicho medicamento comprende, además al menos un agente anti-neurodegenerativo elegido del grupo que comprende el donepezil, la selegilina, la rivastigmina, la galantamina, la memantina y el riluzol.

9. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque dicho medicamento comprende, además, al menos un agente trobolítico elegido del grupo que comprende el activador del tejido plasminógeno, la estreptoquinasa, la uroquinasa y la desmoteplasa.

10. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque dicho medicamento comprende, además, al menos un agente antiagregante plaquetario elegido del grupo que comprende la aspirina, la ticlopidina, el clopidogrel, la persantina, el abciximab y el flurbiprofen.

11. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque dicho medicamento es administrable por vía oral, rectal, cutánea, pulmonar, nasal, sublingual, la vía parenteral especialmente intradérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraraquídea, intraarticular, intrapleural, intraperitoneal.

12. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque dicho medicamento se presenta bajo una forma elegida del grupo que comprende comprimidos, cápsulas de gelatina, grageas, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, granulados, emulsiones, microesferas, soluciones inyectables, esprais sublinguales y parches cutáneos.

13. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque dicho 6-(bencil-amino)-2-(S)-[[1-(hidroximetil)propil]amino]-9-isopropilpurina) o una de sus sales famacéuticamente aceptables está presente en dicho medicamento en una cantidad que va desde 100 mg a 5 g por unidad de toma, de preferencia desde 100 mg a 2 g.

14. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque dicho medicamento comprende, además, un soporte farmacéutico aceptable.