USO DEDERIVADOS DE FTALOCIANINA PARA EL TRATAMIENTO NO FOTODINÁMICO DE ENFERMEDADES.

Uso de derivados de ftalocianina para el tratamiento no fotodinámico de enfermedades. Campo de la invención [0001] La invención se refiere al campo de derivados de ftalocianina y en particular al uso novedoso de derivados de ftalocianina de fórmula general (1), dado en lo sucesivo en este documento, para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles en el diagnóstico y tratamiento no fotodinámico de infecciones y diversos orígenes y enfermedades caracterizadas por la hiperproliferación celular. Estado de la técnica [0002] Desde hace tiempo se ha sabido producir moléculas que contienen el macrociclo cromofluoróforo de ftalocianina mediante interacción con luz visible, especies de oxígeno reactivo, tales como radicales u singletes de oxígeno, que son citotóxicos para los virus, bacterias, hongos y células eucariotas. [0003] Por lo tanto, dada también su agilidad para situarse de forma preferente en las áreas afectadas patológicamente, los compuestos de ftalocianina se han usado durante algún tiempo en la denominada terapia fotodinámica, comúnmente conocida como terapia "PDT". La terapia PDT consiste en la administración de dichos compuestos, permitiéndolos situarse en el área que se va a tratar y después irradiar dicha área con luz en la región visible del espectro. Ejemplos de compuestos usados en la terapia PDT se describen por Ben-Hur E. et al. en Int. J Radiat. Biol., Vol. 47, págs. 145-147, 1985. Otros agentes fotosensibles útiles en PDT son complejos de cincftalocianina y sus conjugados descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.965.598, a nombre del Solicitante. Se ha demostrado que estos compuestos con agentes fotosensibles eficaces en el tratamiento PDT para tanto tumores como diversas infecciones. Sin embargo, en muchos casos las partes afectadas patológicamente implican órganos internos, o en ningún caso son fácilmente accesibles con luz. [0004] Los documentos EP 1 164 135 y EP 0 906 758 describen compuestos que están dentro del alcance de la presente fórmula general para su uso como en sensibilizador en PDT y diagnóstico. [0005] El documento EP 1 356 813 describe un efecto sinérgico fotodinámico entre las ftalocianinas y los compuestos quelantes como EDTA. [0006] El documento JP 09 059279 describe que una familia de ftalocianinas cargadas positivamente que contienen grupos de amonio cuaternario tiene propiedades antimicrobianas que no están asociadas con la activación fotodinámica. El metal central es hierro, cobalto, níquel o cobre. [0007] El documento US 5 281 616 describe la actividad antimicrobiana de una ftalocianina neutra quelada con SiCl2. [0008] A partir de esto surge la necesidad de identificar compuestos capaces de manifestar su acción citotóxica en la oscuridad sin tener que irradiar el área afectada con luz. Sumario de la invención ES 2 367 371 T3 [0009] A diferencia de los conocimientos adquiridos hasta la fecha en el estado de la técnica y que se ha ilustrado anteriormente con respecto a las aplicaciones terapéuticas de las ftalocianinas, ahora, el Solicitante ha descubierto que los derivados de ftalocianina de fórmula (I) dados en lo sucesivo en este documento, son también activos en la oscuridad. Obviamente, esto abre posibilidades antes inconcebibles con respecto al uso diagnóstico y terapéutico de dichos compuestos, que también podrían usarse en las regiones internas del cuerpo humano que son inaccesibles para la luz. [0010] Por lo tanto, la presente invención proporciona el uso de los derivados de ftalocianina de fórmula general (1) 2 en la que M se selecciona entre 2H y a metal seleccionado entre el grupo que consiste en Zn, Si(OR')2, Ge(OR')2 y AlOR', en la que R' se selecciona entre H y grupos alquilo que tienen de 1 a 15 átomos de carbono, R se selecciona entre H, grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático y grupos adecuados para su conjugación con vehículos específicos, R1, igual o diferente de R, se selecciona entre H, grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático y grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, R2 y R3, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan entre H, grupos alcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, grupos tioalcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático y grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, con la condición de que: a) al menos uno entre R, R1, R2 y R3 sea un grupo que comprenda al menos un sustituyente amino alifático o un grupo que comprenda al menos un sustituyente de amonio cuaternario y, cuando R, R1, R2 y R3 sean grupos que comprendan al menos un sustituyente amino alifático o grupos que contengan al menos un sustituyente de amonio cuaternario, o R y R2 sean grupos que comprendan al menos un sustituyente amino alifático o grupos que contengan al menos un sustituyente de amonio cuaternario y R1 y R3 sean H, comprendiendo dichos grupos al menos un sustituyente amino alifático o comprendiendo dichos grupos al menos un sustituyente de amonio cuaternario, sean los mismos; b) cuando R y R1 sean ambos diferentes de H, estén en las posiciones 1,4 ó 2,3, mientras que cuando únicamente uno entre R y R1 sea diferente de H, esté en la posición 1 ó 2; c) cuando R2 y R3 sean diferentes de H, estén en las posiciones 8, 11, .15, 18, 22, 25 ó 9, 10, 16, 17, 23, 24 mientras que cuando únicamente uno entre R2 y R3 sea diferente de H, esté en las posiciones 8(11), 15(18), 22(25) o en las posiciones 9(10), 16(17), 23(24); y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento no fotodinámico de infecciones microbianas y el diagnóstico y tratamiento de enfermedades caracterizadas por hiperproliferación celular. [0011] Las características y ventajas de la invención se ilustraran en más detalle en la siguiente descripción. Descripción detallada de la invención ES 2 367 371 T3 [0012] De acuerdo con la invención, la expresión "grupo que comprende al menos un sustituyente de amonio cuaternario o un sustituyente amino alifático" se refiere preferiblemente a un grupo (X)pR4, en el que X se selecciona entre el grupo que consiste en O, -CH2-, CO, S, SO y -NR5, en el que R5 se selecciona entre H y alquilo C1-C15; y R4 es 3 ES 2 367 371 T3 en la que Y se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C10 y fenilo, posiblemente sustituido, o Y forma con el 5 grupo Z, al que está unido, un heterociclo saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede comprender hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; Z se selecciona entre el grupo que consiste en -N, -CH2N y -CONHCH2CH2N; R6 y R7, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo C1-C15 y fenilo o forman con el grupo Z, al que están unidos, un heterociclo saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede 10 comprender hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; R8 y R9, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C15 y grupo R10COOEt o R10COOMe en los que R10 es alquilo C1-C15; m, n, p, w, t y u, independientemente entre sí, son 0 ó 1; y v es un número entero entre 1 y 3, con la condición de que únicamente uno entre n, w, t y u sea simultáneamente 0. [0013] De acuerdo con la invención, de los grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático, se prefieren grupos seleccionados entre los que se indican a continuación: 4 ES 2 367 371 T3 [0014] De acuerdo con la invención, de los grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, se prefieren grupos seleccionados entre los que se indican a continuación: ES 2 367 371 T3 [0015] Como los grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático, se prefieren particularmente los siguientes grupos: [0016] Como los grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, se prefieren particularmente los siguientes grupos: [0017] De acuerdo con una realización preferida de la invención, M es Zn. 10 [0018] La expresión "heterociclo saturado o insaturado" se refiere preferiblemente a un heterociclo seleccionado entre el grupo que consiste en morfolina, piperidina, piridina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolina, imidazol, anilina y julolidina. [0019] La expresión "grupo adecuado para su conjugación con vehículos específicos" se refiere a cualquier grupo 15 adecuado para unirse covalentemente a vehículos bio-orgánicos elegidos del grupo que comprende aminoácidos, polipéptidos, proteínas, anticuerpos, polisacáridos y aptámeros; capaces de facilitar el transporte de ftalocianinas a dianas particulares; la expresión que se ha citado anteriormente indica... [Seguir leyendo]

en la que M es Zn, R se selecciona entre H, grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático y grupos adecuados para la unión covalente a vehículos bio-orgánicos elegidos del grupo que consiste en aminoácidos, polipéptidos, proteínas, anticuerpos, polisacáridos y aptámeros, R1, igual o diferente de R1 se selecciona entre H, grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático y grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, R2 y R3, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan entre H, grupos alcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, grupos tioalcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático y grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, con la condición de que: a) al menos uno entre R, R1 R2 y R3 sea un grupo que comprenda al menos un sustituyente amino alifático o un grupo que comprenda al menos un sustituyente de amonio cuaternario y, cuando R, R1, R2 y R3 sean grupos que comprendan al menos un sustituyente amino alifático o grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, o R y R2 sean grupos que comprendan al menos un sustituyente amino alifático o grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario y R1 y R3 sean H, comprendiendo dichos grupos al menos un sustituyente amino alifático o conteniendo dichos grupos al menos un sustituyente de amonio cuaternario, sean los mismos; b) cuando R y R1, sean ambos diferentes de H, estén en las posiciones 1,4 o 2,3, mientras cuando únicamente uno entre R y R1 sea diferente de H, esté en la posición 1 ó 2; c) cuando R2 y R3 sean ambos diferentes de H, estén en las posiciones 8, 11, 15, 18, 22, 25 ó 9, 10, 16, 17, 23, 24 mientras que cuando únicamente uno entre R2 y R3 sea diferente de H, esté en las posiciones 8(11), 15(18), 22(25) o en las posiciones 9(10), 16(17), 23(24); y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento no fotodinámico de infecciones microbianas y el tratamiento de enfermedades caracterizadas por hiperproliferación celular. 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho grupo que comprende al menos un sustituyente de amonio cuaternario o un sustituyente amino alifático es un grupo (X)pR4 en el que X se selecciona entre el grupo que consiste en O, -CH2-, CO, S, SO y -NR5, en el que R5 se elige entre H y alquilo C1-C15; y R4 es 14 en la que ES 2 367 371 T3 Y se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C10 y fenilo, posiblemente sustituido, o Y forma 5 con el grupo Z, al que está unido, un heterociclo saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede comprender hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; Z se selecciona entre el grupo que consiste en -N, -CH2N y -CONHCH2CH2N; R6 y R7, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo C1-C15 alquilo y fenilo, o forman con el grupo Z, al que están unidos, un heterociclo saturado o insaturado, opcionalmente 10 sustituido, que puede comprender hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; R8 y R9, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C15 y grupos R10COOEt o R10COOMe, en los que R10 es alquilo C1-C15; m, n, p, w, t y u, independientemente entre sí, son 0 ó 1; y 15 v es un número entero entre 1 y 3, con la condición de que únicamente uno entre n, w, t y u sea simultáneamente 0. 3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho grupo que comprende al menos un sustituyente de amonio cuaternario se selecciona entre los siguientes grupos: ES 2 367 371 T3 16 ES 2 367 371 T3 4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho grupo que comprende al menos un sustituyente de amonio cuaternario se selecciona entre los siguientes grupos: 5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho grupo que comprende al menos un sustituyente amino alifático se selecciona entre los siguientes grupos: 17 6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho grupo que comprende al menos un sustituyente amino alifático se selecciona entre los siguientes grupos: 5 7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en dichos compuestos de fórmula (I) M es Zn. ES 2 367 371 T3 8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho heterociclo saturado o insaturado se selecciona entre el grupo que consiste en morfolina, piperidina, piridina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolina, imidazol, anilina y julolidina. 9. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho grupo adecuado para su conjugación con vehículos específicos es un grupo adecuado para la unión covalente a aminoácidos, polipéptidos, proteínas, anticuerpos, polisacáridos y aptámeros. 15 10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho grupo adecuado para su conjugación con vehículos específicos es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en -COOH, -SH, - NH2, -CO-CH2-Br, -SO2Cl, maleimida, hidrazina, fenol, imidato, biotina, posiblemente unidos al núcleo de la ftalocianina a través de un separador adecuado (X)p-W, en el que X y p son como se han definido en la reivindicación 1 y W se elige entre alquilo C1-C10, arilo y arilalquilo C1-C5. 11. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es un grupo adecuado para su conjugación con vehículos específicos, R1 es igual a H y R2 y R3 se seleccionan entre H, grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático y grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario, con la condición de que al menos uno de R2 y R3 sea diferente de H. 12. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos compuestos de fórmula (I) se seleccionan entre: compuestos tetra-sustituidos con los mismos sustituyentes, es decir compuestos en los que los sustituyentes R y R2 son los mismos y se seleccionan entre los grupos que contienen al menos un 30 sustituyente de amonio cuaternario y grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático, como se ha definido en las reivindicaciones anteriores, y R1 = R3 = H; los compuestos tetra-sustituidos de fórmula (I) adecuados para su conjugación, en los que R se selecciona entre grupos adecuados para su conjugación con vehículos específicos, como se ha definido en las reivindicaciones anteriores, R2 se selecciona entre grupos que contienen al menos un sustituyente de 35 amonio cuaternario y grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático, como se ha definido en las reivindicaciones anteriores, y R1 = R3 = H; y compuestos di- y mono-sustituidos, es decir, compuestos en los que: R se selecciona entre grupos que contienen al menos un sustituyente de amonio cuaternario y grupos que comprenden al menos un sustituyente amino alifático, como se ha definido en las reivindicaciones anteriores, R1 = R o R1 es H, y R2 = 40 R3 = H. 13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dichos compuestos de fórmula (I) se seleccionan entre compuestos tetra-sustituidos con los mismos sustituyentes, y compuestos di- y mono-sustituidos como se ha definido en la reivindicación 12. 18 ES 2 367 371 T3 14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dichos compuestos de fórmula (I) se seleccionan entre compuestos di- y mono-sustituidos como se ha definido en la reivindicación 12. 15. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos compuestos de fórmula (I) se seleccionan entre los siguientes compuestos: - Compuesto de fórmula (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = dicloruro de {2-(trimetilamonio)-1­ [(trimetilammonio)metil]etoxi} en la posición 2 [Compuesto 1], - compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = {2-(dimetilamino)-1­ [(dimetilamino)metil]etoxi} en la posición 2 [Compuesto 2], - compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = diyoduro de {2-(trimetilamonio)-1­ [(trimetilamonio)metil]etoxi} en la posición 1 [Compuesto 3], - compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = yoduro de [2-(N-metil-1piperidinio)etoxi] en la posición 1 [Compuesto 4], - compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = yoduro de [3-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi] en la posición 2 [Compuesto 5], - compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = yoduro de [4-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi] en la posición 1 [Compuesto 6], - compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = yoduro de (N-metilpiridinio-3-oxi) en la posición 1 [Compuesto 7], - compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = {2,4,6-tris-[(N,Ndimetilamino)metil]fenoxi} en la posición 2 [Compuesto 8], - compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R2 = R3 = H y R = tricloruro de {2,4,6-tris-[(N,N,Ntrimetilam/onio)metil]fenoxi} en la posición 2 [Compuesto 9], - compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R2 = R3 = H, R = R1 = {[3-(dimetilamino)fenil]tio}, con R y R1 en las posiciones 2 y 3 [Compuesto 10], - compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R2 = R3 = H, R = R1 = yoduro de {3-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi], con R y R1 en las posiciones 2 y 3 [Compuesto 11], - compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R3 = H, R = R2 = cloruro de [3-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi], con R y R2 en las posiciones 2,9(10), 16(17), 23(24) [Compuesto 12], - compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R3 = H, R = R2 = cloruro de [3-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi], con R y R2 en las posiciones 1, 8(11), 15(18), 22(25) [Compuesto 13], - compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R1 = R3 = H, R = R2 = cloruro de [4-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi], con R y R2 en las posiciones 1, 8(11), 15(18), 22(25) [Compuesto 14], y - compuesto de fórmula general (I) en el que M es Zn, R = R1 = R2 = R3 = cloruro de [3-(N,N,Ntrimetilamonio)fenoxi], con R, R1, R2, R3 en las posiciones 2, 3, 9, 10, 16, 17, 23, 24 [Compuesto 15] 16. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichas enfermedades caracterizadas por hiperproliferación celular se seleccionan entre tumores, soriasis, queratosis actínica, ateroma, hiperplasia endoarterial e hiperplasia prostática. 17. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichas composiciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento de infecciones microbianas causadas por bacterias Gram-, bacterias Gram+ y hongos. 18. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichas composiciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento de infecciones microbianas causadas por bacterias Gram+ y hongos. 19. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichas composiciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento de infecciones microbianas causadas por hongos. 20. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichas composiciones farmacéuticas comprenden, además de los compuestos de fórmula (I), uno o más principios activos diferentes y/o un agente quelante metálico, opcionalmente junto con uno o más excipientes y diluyentes farmacéuticamente aceptables. 21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho agente quelante metálico se selecciona entre el grupo que consiste en ácido 1,2-diaminociclohexano-N,N,N',N'-tetraacético (CDTA), ácido dietilenotriaminapentaacético (DTPA), ácido etilendiamina-N,N,N',N'-tetraacético (EDTA), ácido cítrico y sus sales. 22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicho agente quelante metálico es ácido etilendiamina­ N,N,N',N'-tetraacético (EDTA). 19 REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN Esta lista de referencias citadas por el solicitante es sólo para la comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tomado especial cuidado en la compilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este respecto. Documentos de patentes citados en la descripción ES 2 367 371 T3 Documentos de patentes no citados en la descripción