USO DE COMPLEJOS DE GALIO(III) PARA EL TRATAMIENTO DE MELANOMAS.
Uso de un compuesto de la fórmula general (I) **Fórmula** en la que R es un grupo que contiene N seleccionado del grupo con las fórmulas generales (II) a (VII):
en la que R1 es alquileno-C1-C6, cicloalquileno-C3-C8, cicloalquenileno-C3-C8, alquenileno-C2-C6, un sistema de anillos C6-C14 mononuclear o polinuclear, posiblemente aromático o un heterociclo, que pueden estar respectivamente sustituidos o no sustituidos; R2 y R3 son alquilo-C1-C10, cicloalquilo-C3-C8, cicloalquenilo-C3-C8, alquenilo-C2-C10, un sistema de anillos C6-C14 mononuclear o polinuclear, posiblemente aromático o un heterociclo, que pueden estar respectivamente sustituidos o no sustituidos, o hidrógeno; y R1 y R2, o R1 y R3, o R2 y R3 pueden formar un heterociclo que puede contener posiblemente átomos de nitrógeno adicionales; y en la que R4 tiene el mismo significado que R1, R5 tiene el mismo significado que R2, y R4 y R5 conjuntamente con N pueden formar un sistema de anillos posiblemente aromático que puede contener átomos de nitrógeno adicionales; o i corresponde a un número entero de 0 a 3 y la suma de los grupos que contienen N de fórmulas (III) y/o (VI); Y es un halógeno, pseudohalógeno, HCO3 o R'COO, en el que R' es alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, cicloalquilo-C3- C6, cicloalquenilo-C3-C6, arilo, que pueden estar respectivamente sustituidos o no sustituidos, y/o un anión fisiológicamente compatible; y las sales de adición fisiológicamente compatibles de éstos, para la producción de una medicación para el tratamiento de melanomas
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/AT2007/000071.
Solicitante: NIIKI PHARMA INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 80 RIVER STREET, 5D HOBOKEN, NJ 07030 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: KEPPLER, BERNHARD.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 13 de Febrero de 2007.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/28 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que contienen metales pesados.
- A61K33/24 A61K […] › A61K 33/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos inorgánicos. › Metales pesados; Sus compuestos.
Clasificación PCT:
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2365028_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere al uso de complejos de galio(III) para el tratamiento de melanomas.
Se sabe que las sales simples de galio, tales como el cloruro de galio(III) y el nitrato de galio, se usan para luchar contra las enfermedades tumorales en los seres humanos. Collery, por ejemplo, describe el uso del cloruro de galio en el tratamiento de varios tumores humanos en US 4.596.710. US 4.529.593 describe el uso del nitrato de galio, entre otros, para tratar la hipercalcemia asociada a tumores. Una desventaja importante de estos pequeños compuestos inorgánicos es, por una parte, la biodisponibilidad muy limitada en el caso de una aplicación oral y, por otra parte, la grave nefrotoxicidad, lo que hace muy difícil la aplicación clínica en los seres humanos (Krakoff et al., Cancer 44, 1722-1727, 1997; Senderowicz et al., Urol. Int. 1999, 63, 120-125; Fagbemi et al. Seminars in Urologic Oncology, 1998, 16, 23-29; Schwartz et al. Anticancer Res. 1984, 4, 317-318). Aparte de esto, en el uso de las sales simples de galio también se han observado pérdida de peso, neumonía y daño hepático (Hart et al., J. Natl. Cancer Inst. 47, 1121-1127, 1971). Por lo tanto, ha existido una búsqueda de alternativas a las sales simples de galio, cloruro de galio y nitrato de galio.
Un compuesto que evita las desventajas mencionadas anteriormente es el maltolato de galio, que está ensayándose clínicamente en la actualidad (Lawrence Bernstein, WO 93/09776). Este compuesto se distingue por una biodisponibilidad significativamente incrementada.
Asimismo, los complejos de galio(III) con ligandos que contienen nitrógeno muestran una lipofilicidad mucho mayor y una biodisponibilidad mejorada después de la aplicación oral y pudieron mostrar su efecto anti-tumoral en tumores animales experimentales, tal como sarcomas de tejido blando (Collery et al. WO 93/02087; Thiel et al. en: Relevance of Tumour Models for Anticancer Drug Development. Contrib. Oncol. Basel, Karger, 54, 439-442, 1999). La aplicación oral se desea particularmente en el caso de los compuestos de galio en el tratamiento de enfermedades tumorales ya que debido al mecanismo de la inhibición de la ribonucleótido reductasa, estos compuestos deberían administrarse, si es posible, continuamente durante un periodo largo de tiempo.
WO 02/074304 describe el uso de complejos de galio(III) con ligandos que contienen nitrógeno en combinación con otros agentes citostáticos terapéuticamente eficaces, tales como p. ej. varios complejos de platino(II).
Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que los complejos de galio(III) de la fórmula general (I) son particularmente útiles, también sin estar combinados con otros compuestos citotóxicos, en el tratamiento de melanomas. Existe una gran demanda continua de fármacos eficaces para esta indicación. Se ha podido mostrar en estudios preclínicos que los complejos de galio de la fórmula general (I) presentan una actividad alta en el tratamiento de estas enfermedades cancerosas.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención es tratar melanomas.
Este objeto se consigue por el uso de un compuesto de la fórmula general (I)
en la que R
es un grupo que contiene N, seleccionado de un grupo de la fórmula general (II) a (VII):
en la que
R1 es alquileno-C1-C6, cicloalquileno-C3-C8, cicloalquenileno-C3-C8, alquenileno-C2-C6, un sistema de anillos C6-C14 mononuclear o polinuclear, opcionalmente aromático o un heterociclo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido;
R2 y R3 son alquilo-C1-C10, cicloalquilo-C3-C8, cicloalquenilo-C3-C8, alquenilo-C2-C10, un sistema de anillos C6-C14 mononuclear o polinuclear, opcionalmente aromático o un heterociclo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido, o hidrógeno;
y R1 y R2, o R1 y R3, o R2 y R3 pueden formar un heterociclo que puede contener opcionalmente átomos de nitrógeno adicionales;
en la que
R4 tiene el mismo significado que R1, R5 tiene el mismo significado que R2, y
R4 y R5 conjuntamente con N pueden formar un sistema de anillos opcionalmente aromático que puede contener átomos de nitrógeno adicionales;
i es un número entero de 0 a 3 y corresponde a la suma de los grupos que contienen N de fórmulas (III) y/o (VI);
Y es un halógeno, un pseudohalógeno, HCO3 o R'COO, en el que R' es alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C6, cicloalquenilo-C3-C6, arilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido, y/o un anión fisiológicamente compatible, y
las sales de adición fisiológicamente compatibles de éstos.
Además, se prefiere que el heterociclo para R1 sea un heterociclo mononuclear o polinuclear básico con uno o más átomos de nitrógeno.
En una realización preferida, R1 es alquileno-C1-C6, cicloalquileno-C3-C6, cicloalquenileno-C3-C6, alquenileno-C2-C6, arileno-C6-C14 o un heterociclo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido, y
R2 y R3 son alquilo-C1-C10, cicloalquilo-C3-C6, cicloalquenilo-C3-C6, alquenilo-C2-C10, arilo-C6-C14 o un heterociclo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido, o hidrógeno.
R1 es preferiblemente:
alquileno-C1-C5, tal como n-butileno o n-pentileno, particularmente alquileno-C1-C3, tal como metileno, etileno, n-propileno o i-propileno;
alquenileno-C2-C5, tal como butenileno o pentenileno, particularmente alquenileno-C2-C3, tal como etenileno o propenileno;
cicloalquileno-C3-C6, tal como ciclopentileno o ciclohexileno, particularmente cicloalquileno-C3-C4, tal como ciclopropileno o ciclobutileno;
cicloalquenileno-C3-C6, particularmente cicloalquenileno-C5-C6, tal como ciclopentenileno o ciclohexenileno;
arileno-C6-C10, particularmente bencileno.
R2 y R3 son preferiblemente:
alquilo-C1-C6, tal como n-butilo, n-pentilo, o n-hexilo, particularmente alquilo-C1-C3, tal como metilo, etilo, n-propilo o i-propilo;
alquenilo-C2-C6, tal como butenilo, pentenilo, particularmente alquenilo-C2-C3, tal como etenilo o propenilo;
cicloalquilo-C3-C6, tal como ciclopentilo o ciclohexilo, particularmente cicloalquilo-C3-C6, tal como ciclopropilo o ciclobutilo;
cicloalquenilo-C3-C6, particularmente cicloalquenilo-C5-C6, tal como ciclopentenilo o ciclohexenilo;
arilo-C6-C10, particularmente bencilo.
En una realización preferida, R4 y R5 forman un anillo aromático.
En realizaciones preferidas, R1, R2 y/o R3 están sustituidos con:
y
hidroxilo, amino, -SO3H, halógeno, alquilo-C1-C4, alquenilo-C2-C4, cicloalquilo-C3-C6, cicloalquenilo-C3-C6, alcoxi-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquileno-C1-C4, alquil-C1-C4-mercapto, alquil-C1-C4-mercapto-alquileno-C1-C4, formilo, alcoxi-C1-C4-carbonilo, alcoxi-C1-C4-cabonil-alquileno-C1-C4, di-alquil-C1-C4-amino, di-alquil-C1-C4-amino-alquileno-C1-C4, di-alquil-C1-C4-aminocarbonilo, di-alquil-C1-C4-aminocarbonil-alquileno-C1-C4.
Además, los grupos de la fórmula general (II) se seleccionan preferiblemente de los grupos de fórmulas (VIII) y (IX)
en la que
R2, R3 son como se han definido anteriormente,
R6 es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido,
p es 0 a 4,
m, m' son 0 a 2, particularmente 1.
Además, si p es igual a 2, dos sustituyentes R6 en posición orto pueden formar un ciclo opcionalmente aromático.
En realizaciones preferidas, R6 está sustituido, como se ha definido anteriormente, por R1, R2 y/o R3.
Los grupos de la fórmula general (III) se seleccionan preferiblemente de los grupos de fórmulas (X) y (XI)
en la que
R2, R3, R6, p, m, m' son como se han definido anteriormente.
Los grupos de la fórmula general (IV) se seleccionan preferiblemente de los grupos de fórmulas (XII) y (XII)
en la que
y
Reivindicaciones:
1. Uso de un compuesto de la fórmula general (I)
en la que
R es un grupo que contiene N seleccionado del grupo con las fórmulas generales (II) a (VII):
en la que
R1 es alquileno-C1-C6, cicloalquileno-C3-C8, cicloalquenileno-C3-C8, alquenileno-C2-C6, un sistema de anillos C6-C14 mononuclear o polinuclear, posiblemente aromático o un heterociclo, que pueden estar respectivamente sustituidos o no sustituidos;
R2 y R3 son alquilo-C1-C10, cicloalquilo-C3-C8, cicloalquenilo-C3-C8, alquenilo-C2-C10, un sistema de anillos C6-C14 mononuclear o polinuclear, posiblemente aromático o un heterociclo, que pueden estar respectivamente sustituidos o no sustituidos, o hidrógeno;
y R1 y R2, o R1 y R3, o R2 y R3 pueden formar un heterociclo que puede contener posiblemente átomos de nitrógeno adicionales;
en la que
R4 tiene el mismo significado que R1, R5 tiene el mismo significado que R2, y
R4 y R5 conjuntamente con N pueden formar un sistema de anillos posiblemente aromático que puede contener átomos de nitrógeno adicionales;
o
i corresponde a un número entero de 0 a 3 y la suma de los grupos que contienen N de fórmulas (III) y/o (VI);
Y es un halógeno, pseudohalógeno, HCO3 o R'COO, en el que R' es alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C6, cicloalquenilo-C3-C6, arilo, que pueden estar respectivamente sustituidos o no sustituidos, y/o un anión fisiológicamente compatible; y las sales de adición fisiológicamente compatibles de éstos,
para la producción de una medicación para el tratamiento de melanomas.
2. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
y
en la que
R6 es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, y
p es 0 a 4.
3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
en la que
R6 es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, y
p es 0 a 4.
4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
en la que
R6 es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, y
p es 0 a 4.
5. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 2 a 4, en el que p=0.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
en la que
R6 es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, y
m, m' es 0 a 2.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
en la que
R6 es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, y
m, m' es 0 a 2.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
en la que
R6 es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, y
m, m' es 0 a 2.
9. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 6 a 8, en el que m y m' son 1.
10. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
en la que
R6 es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo,
q 0 a 3,
r 0 a 2, y
n es 0 a 2.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
en la que
R6 es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo,
q 0 a 3,
r 0 a 2, y
n es 0 a 2.
12. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
en la que
R6 es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo,
q 0 a 3,
r 0 a 2, y
n es 0 a 2.
13. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 10 a 12, en el que n es igual a 1.
14. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
en la que
R7 es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, que pueden estar respectivamente sustituidos o no sustituidos, halógeno, sulfonilo, y
q es 0 a 3.
15. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
16. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
17. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
en la que
R7 es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, que pueden estar respectivamente sustituidos o no sustituidos, halógeno, sulfonilo, y
q es 0 a 3.
18. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
19. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
20. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
en la que
R7 es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, que pueden estar respectivamente sustituidos o no sustituidos, halógeno, sulfonilo, y
q es 0 a 3.
21. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
22. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
23. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 22, en el que Y es cloro.
24. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 14, 17 ó 20, en el que q es igual a 0.
25. Uso de tris-hidroxiquinolinolato-galio (III) para el tratamiento de melanomas.
26. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 25 para el tratamiento de metástasis de un melanoma.
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