Procedimiento para la preparación de un extracto medicinal que contiene hidroxiestilbeno,

en el a) se proporciona una parte que contiene hidroxiestilbeno de una planta medicinal, dado el caso en forma triturada, b) ésta se mezcla con un agente de extracción acuoso, c) después de actuar el agente de extracción se obtiene una fase de extracto líquida de la mezcla y la extracción se repite dado el caso varias veces, y d) el agente de extracción se elimina de las fases de extracto líquidas así obtenidas, realizándose una extracción con un agente de extracción acuoso a un valor de pH de la mezcla en el intervalo alcalino

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un extracto medicinal que contiene hidroxiestilbeno a partir de un fármaco vegetal y al uso de los extractos medicinales preparados de esta manera para la preparación de distintos agentes para fines farmacéuticos y no farmacéuticos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Bajo el concepto genético hidroxiestilbenos se engloba un gran grupo de compuestos parcialmente farmacológicamente activos que están disponibles como sustancias contenidas naturales de fármacos vegetales o mediante síntesis química.

Así, por ejemplo, Aggarwal y col. describen en un artículo de revisión (Anticancer Research, 24, 2004) resveratrol y compuestos estructuralmente similares, así como sus fuentes naturales.

Debido al posible aprovechamiento farmacológico de hidroxiestilbenos de procedencia natural y mezclas de hidroxiestilbenos existe la necesidad de desarrollar procedimientos que hagan posible un aislamiento fidedigno y reproducible de hidroxiestilbenos deseados a escala industrial y además en pureza y rendimiento suficientes.

El documento FR 2 835 185 describe un extracto de ruibarbo complejo que puede obtenerse a partir de rizomas de Rheum rhaponticum que se caracterizará porque contiene al menos el 50 % de hidroxiestilbenos, estando constituidos estos hidroxiestilbenos por al menos el 50 % de raponticina, desoxirraponticina, astrangina y piceatanol. Un extracto preferido contiene 15 - 50 % en peso de raponticina, 10 - 35 % en peso de desoxirraponticina, 5 -10 % en peso de astrangina y 0,1 - 3 % en peso de piceatanol. Este extracto se prepara como se ilustra en los ejemplos mediante extracción hidroalcohólica de rizomas de Rheum rhaponticum. La proporción total de raponticina y desoxirraponticina que puede conseguirse así asciende a este respecto a sólo el 76 % en peso. La astrangina está contenida en una proporción del 11 % en peso, el piceatanol en una proporción del 3 % en peso y los antracenósidos están en una proporción del 0,5 % en peso. Además, parece que este extracto contiene aproximadamente 10 % en peso de otros constituyentes no descritos más detalladamente. En el documento FR 2 835 185 se afirma además que el extracto especial allí dentro posee debido a los supuestos efectos sinérgicos de las distintas sustancias contenidas del extracto propiedades biológicas que son considerablemente superiores a la acción de los hidroxiestilbenos individuales, especialmente aquellas acciones que presentarán individualmente las sustancias contenidas allí descritas. El extracto allí descrito poseerá supuestamente propiedades antioxidantes, antitumorales, antiinflamatorias y estrogénicas. Sin embargo, el documento FR 2 835 185 no proporciona realmente ninguna exposición técnica verificable de la aplicabilidad farmacológica afirmada, y menos aún del efecto sinérgico afirmado del extracto medicinal complejo allí descrito. La parte experimental sólo describe ejemplos de formulación individuales para cápsulas, comprimidos o cremas. Especialmente faltan aquellos datos experimentales que prueban la supuesta utilidad para el tratamiento de aquellas enfermedades que están relacionadas con radicales libres como, por ejemplo, envejecimiento acelerado, cáncer, arteriosclerosis, arrugas, fenómenos inflamatorios y similares. Tampoco se prueba mediante ningún dato la idoneidad afirmada de una combinación del extracto de ruibarbo allí descrito con un extracto de lúpulo rico en prenilflavonoides para el tratamiento de enfermedades asociadas a radicales libres y/o para el tratamiento de desequilibrio hormonal como amenorrea, menopausia, sofocos , etc. Además, sigue sin estar completamente claro cuáles de los componentes realmente contenidos en el extracto allí descrito (raponticina, desoxirraponticina, astrangina, piceatanol, antracenósidos, así como los constituyentes no analizados contenidos en una proporción del 10 %) contribuyen a la actividad farmacológica afirmada o dado el caso son incluso forzosamente necesarios para la sinergia afirmada. Por tanto, la verdadera revelación del documento FR 2 835 185 se limitará a la preparación de un extracto de ruibarbo complejo específico mediante extracción hidroalcohólica de rizomas de Rheum rhaponticum y a la preparación de derivados de hidroxiestilbeno específicos, así como a la preparación de diversas formulaciones farmacéuticas.

En numerosas otras publicaciones (véanse por ejemplo, Babu y col., Bioorg. Med. Chem Lett. 14 (2004), 3841 - 3845; Matsuda y col., Bioorg. Med. Chem. 9 (2001), 41-50) se propone el uso de metanol como agente de extracción para la extracción de las sustancias contenidas del rizoma de Rheum.

El documento EP-A-1 140 097 describe el aislamiento de compuestos de trihidroxiestilbeno a partir de material vegetal mediante extracción con disolvente acuoso, seguido de una combinación de etapas cromatográficas especiales. El disolvente acuoso es especialmente una mezcla de alcohol-agua que comprende 75 % de alcohol No se usa agua pura como agente de extracción. Las plantas extraídas típicas son Vitis vinifera y Polygonum cuspidatum.

Sin embargo, los extractos obtenidos según el estado de la técnica tienen una composición muy compleja, como tales sólo son limitadamente adecuados para una aplicación médica y requieren otras etapas de purificación.

Por tanto, existe la necesidad de un procedimiento mejorado para la preparación de extractos

**(Ver fórmula)**

medicinales que contienen hidroxiestilbeno.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento eficiente para la preparación de un extracto medicinal que contiene hidroxiestilbeno. Es especialmente objetivo de la invención preparar un extracto medicinal que sea especialmente puro y comprenda como constituyentes de hidroxiestilbeno principales las formas de glicona (glicósidos) de hidroxiestilbenos, como especialmente raponticina y desoxirraponticina.

El objetivo anterior pudo alcanzarse sorprendentemente mediante la proporción de un procedimiento de extracción descrito más detalladamente en los siguientes párrafos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

1. Objetos preferidos de la invención

Es objeto de la invención un procedimiento para la preparación de un extracto medicinal que contiene hidroxiestilbeno, en el que

a) se proporciona una parte que contiene hidroxiestilbeno de una planta medicinal, dado el caso en forma triturada del modo habitual,

b) ésta se mezcla con un agente de extracción acuoso, orgánico o acuoso-orgánico,

c) después de actuar el agente de extracción se obtiene una fase de extracto líquida de la mezcla y la extracción se repite dado el caso varias veces, y

d) el agente de extracción se elimina de las fases de extracto líquidas así obtenidas, realizándose una extracción con un agente de extracción acuoso a un valor de pH de la mezcla en el intervalo alcalino.

Es especialmente objeto un procedimiento en el que la parte que contiene hidroxiestilbeno de una planta medicinal contiene por lo menos un profármaco de piceatanol y/o resveratrol.

Los hidroxiestilbenos en el sentido de la invención comprenden especialmente profármacos que contienen azúcar (glicósidos) y sin azúcar (agliconas) (es decir, precursores o derivados) de resveratrol y piceatanol. Los profármacos de resveratrol y piceatanol en el sentido de la invención también son especialmente sustancias que pueden convertirse en resveratrol y/o piceatanol in vivo como, por ejemplo, en seres humanos y/u otro mamífero como, por ejemplo, perro. Los glicósidos típicos son a este respecto raponticina, desoxirraponticina y astringina; los precursores de agliconas típicos son rapontigenina y desoxirrapontigenina, pero sin estar limitados a éstos (véase también la Tabla 1 y las siguientes fórmulas estructurales).

Pero los términos “profármaco” o “precursor” no deben entenderse en el contexto de la invención como limitación funcional. Como puede probarse por distintos resultados experimentales, especialmente los “precursores” según la invención también desarrollan por sí mismos ventajosas actividades farmacológicas.

Según la invención, los hidroxiestilbenos pueden estar contenidos como sal o en forma fenólica, en una forma estereoisómera como forma cis o trans, o como mezcla... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un extracto medicinal que contiene hidroxiestilbeno, en el

que

a) se proporciona una parte que contiene hidroxiestilbeno de una planta medicinal, dado el caso en

forma triturada,

b) ésta se mezcla con un agente de extracción acuoso,

c) después de actuar el agente de extracción se obtiene una fase de extracto líquida de la mezcla y la extracción se repite dado el caso varias veces, y d) el agente de extracción se elimina de las fases de extracto líquidas así obtenidas,

realizándose una extracción con un agente de extracción acuoso a un valor de pH de la mezcla en el intervalo alcalino.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el extracto obtenido comprende por lo menos un compuesto seleccionado entre raponticina, desoxirraponticina, rapontigenina, desoxirrapontigenina como sal o en forma fenólica.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en el que la planta medicinal se selecciona de plantas del género Rheum spp, Astragalus spp, Cassia spp o Picea spp.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en el que la parte de la planta medicinal que contiene hidroxiestilbeno es la raíz de Rheum rhaponticum.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en el que a partir del fármaco se prepara un percolato que contiene hidroxiestilbeno.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el valor de pH de la mezcla se encuentra en el intervalo de aproximadamente 11 a 12.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el valor de pH de la mezcla se ajusta con ayuda de una base inorgánica seleccionada entre hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la base es hidróxido de calcio.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la relación cuantitativa del fármaco dispuesto con respecto a hidróxido de calcio (calculado como óxido de calcio) se encuentra en el intervalo de aproximadamente 5:1 a 20:1.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que de la fase de extracto líquida alcalina obtenida precipita el (los) hidroxiestilbeno(s).

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el valor de pH del extracto se ajusta a un valor en el intervalo de aproximadamente 3 a 4.

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 10 y 11, en el que el precipitado se separa, se lava y se seca.

13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el precipitado se derivatiza, dado el caso después de una purificación adicional.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la derivatización comprende una esterificación.

15. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la derivatización comprende una eterificación.

16. Procedimiento para la preparación de un agente seleccionado de fármacos, otras preparaciones

de plantas medicinales, complementos alimenticios y/o alimentos dietéticos en el que

a) se prepara un extracto medicinal que contiene hidroxiestilbeno aplicando un procedimiento según

una de las reivindicaciones precedente; y

b) este extracto se formula para dar el agente.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que el fármaco comprende una forma farmacéutica sólida, semisólida o líquida.

**(Ver fórmula)**

18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que la forma farmacéutica sólida comprende un núcleo sólido que contiene principio activo con un vehículo farmacéuticamente tolerable y un contenido de principio activo de aproximadamente el 1 al 20 % en peso referido al peso total del núcleo, en el que el principio activo comprende por lo menos un compuesto seleccionado entre raponticina, desoxirraponticina, rapontigenina, desoxirrapontigenina, así como sus formas estereoisómeras, respectivamente como sal o en forma fenólica, así como combinaciones de por lo menos dos de estos compuestos, y adicionalmente dado el caso por lo menos un compuesto seleccionado entre resveratrol, piceatanol, astringina, sus formas estereoisómeras, respectivamente como sal o en forma fenólica.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que la combinación de principios activos comprende esencialmente raponticina y desoxirraponticina en una relación en peso de aproximadamente 2:1 a 1:2.

20. Procedimiento según una de las reivindicaciones 18 y 19, en el que la combinación de principios activos está constituida esencialmente por aproximadamente

60-66 % en peso de raponticina

30-35 % en peso de desoxirraponticina

0-2 % en peso de rapontigenina y

0-2 % en peso de desoxirrapontigenina.

21. Procedimiento según una de las reivindicaciones 17 a 20, en el que la forma farmacéutica presenta un contenido de principio activo total de aproximadamente 2 a 20 mg por cada unidad de dosis.

22. Procedimiento según una de las reivindicaciones 17 a 21, en el que la forma farmacéutica sólida presenta un núcleo libre de lactosa.

23. Procedimiento según una de las reivindicaciones 17 a 22, en el que la forma farmacéutica sólida se presenta en forma de una píldora, un comprimido, un extruido o un granulado.

24. Procedimiento según una de las reivindicaciones 17 a 23, en el que la forma farmacéutica sólida presenta un recubrimiento gastrorresistente.

25. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que el fármaco se selecciona de geles y soluciones.

26. Procedimiento para la preparación de un agente farmacéutico para el tratamiento de molestias menopáusicas de la mujer, oligomenorrea y dismenorrea juveniles, amenorrea primaria y secundaria o endometritis, de cáncer de próstata y enfermedades del aparato genitourinario inferior, de cáncer, de enfermedades inflamatorias crónicas, de depresiones y ansiedad, de osteoporosis, así como de cefaleas y migrañas, en el que

a) se prepara un extracto medicinal que contiene hidroxiestilbeno aplicando un procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 15; y

b) este extracto se formula para dar el agente.

27. Procedimiento según la reivindicación 26 para la preparación de un agente farmacéutico para el tratamiento de molestias menopáusicas en la peri o postmenopausia.

28. Procedimiento según una de las reivindicaciones 26 y 27 para la preparación de un agente farmacéutico para el tratamiento de sofocos, episodios de sudoración, trastornos del sueño, irritabilidad, agotamiento físico y mental, problemas sexuales y molestias de las vías urinarias.

29. Procedimiento según la reivindicación 28 para la preparación de un agente farmacéutico para el tratamiento de molestias menopáusicas debidas a menopausia natural o terapéuticamente inducida.