SISTEMA DE ADMINISTRACIÓN DE UN LÍQUIDO POLIMÉRICO DE BAJA VISCOSIDAD.

Sistema de administración de un líquido polimérico de baja viscosidad Campo de la invención Las realizaciones de la presente invención se refieren a métodos y composiciones para la producción de soluciones poliméricas biodegradables de baja viscosidad que comprenden polímeros líquidos biodegradables y un disolvente biocompatible que puede administrarse fácilmente en el cuerpo, dispersándose el disolvente biocompatible en el fluido corporal, dejando un implante líquido polimérico. Los implantes líquidos poliméricos biodegradables son adecuados para la administración de agentes biológicamente activos y para su uso como dispositivos médicos o quirúrgicos. Antecedentes de la invención Los polímeros biodegradables se conocen bien por su uso en aplicaciones biomédicas, tales como suturas, clips quirúrgicos, grapas, implantes y sistemas de administración de fármacos. Estos polímeros incluyen las poliglicolidas, polilactidas, policaprolactonas, polianhídridos, poliortoésteres polidioxanonas, poliacetales, poliesteramidas, poliamidas, poliuretanos, policarbonatos, poli(aminoácidos), polifosfacenos, policetales, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos y oxalatos de poli-alquileno. Los ejemplos de sus usos se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 3.297.033 de Schmitt, Patente de Estados Unidos Nº 3.636.956 de Schneider, Patente de Estados Unidos Nº 4.523.591 de Kaplan, Patente de Estados Unidos Nº 3.773.919 de Boswell, Patente de Estados Unidos Nº 3.887.699 de Yolles, Patente de Estados Unidos Nº 4.155.992 de Schmitt, Patente de Estados Unidos Nº 4.379.138 de Pitt et al., Patente de Estados Unidos Nº 4.186.189 de Shalaby et al., Patente de Estados Unidos Nº 4.767.628 de Hutchinson, Patente de Estados Unidos Nº 4.530.840 de Tice, et al., y Patente de Estados Unidos Nº 4.891.225 y la patente de EE.UU. Nº 4.906.474 de Langer. Todos los polímeros biodegradables descritos en las patentes anteriores son materiales sólidos que se usan para formar artículos sólidos, tales como suturas, grapas, clips quirúrgicos, implantes o microcápsulas y micropartículas. Como estos polímeros son sólidos, todas sus aplicaciones en el campo de la biomedicina requieren que las estructuras poliméricas se formen fuera del cuerpo, y después se inserten en el cuerpo para su uso. Las suturas, clips y grapas normalmente se colocan en el cuerpo durante un procedimiento quirúrgico. Los implantes sólidos para administración de fármacos se colocan quirúrgicamente o se introducen en el cuerpo usando trocares de gran diámetro. Sólo las microcápsulas y microesferas que incluyen micropartículas pueden inyectarse usando jeringas y agujas convencionales. Sin embargo, la fabricación de micropartículas y nanopartículas es un proceso difícil, con muchas variables que tienen que controlarse para obtener sistemas de administración de fármacos reproducibles. Estos incluyen la selección del disolvente, del polímero, y la concentración del fármaco, temperatura, velocidad de agitación, carga del fármaco, tamaño de partícula, uniformidad del recubrimiento, y porosidad. Normalmente se encuentran problemas de esterilización y estabilidad porque el fármaco está en contacto con el polímero durante las etapas de fabricación y en el almacenamiento. Además, una gran cantidad del fármaco se pierde si la eficiencia de encapsulación no es muy alta durante el proceso de fabricación. Dunn et al., en las Patentes de Estados Unidos Nº. 4.938.763 y 5.278.201, han superado los problemas de administración con los implantes sólidos disolviendo los polímeros sólidos biodegradables en un disolvente biocompatible e inyectando la solución en el cuerpo, usando jeringas y agujas convencionales, en las que el polímero en solución precipita o se coagula en contacto con el fluido corporal acuoso para formar una matriz de implante sólida. El sistema de administración descrito en estas patentes ofrece una serie de ventajas, incluyendo la facilidad de fabricación de la solución polimérica, la incorporación del fármaco en la solución polimérica justo antes de la administración que lleva a un aumento de la estabilidad del fármaco y del polímero, al igual que no hay pérdida de fármaco durante el proceso de fabricación, y la capacidad de esterilizar terminalmente la solución polimérica, así como el fármaco. Sin embargo, hay algunas desventajas con este sistema de formación de polímeros in-situ. Como los polímeros utilizados son sólidos con pesos moleculares relativamente altos, las soluciones poliméricas que se forman a partir de la combinación de polímeros sólidos y disolventes biocompatibles son muy viscosas. Con las altas viscosidades en solución, se requieren agujas de calibre 18-21 para la administración y se necesita una fuerza de inyección considerable. Además, las soluciones viscosas no son fáciles de inyectar en el tejido muscular y los implantes sólidos que se forman a partir de estas soluciones poliméricas tienden a causar irritación local del tejido muscular. Por esta razón, las soluciones poliméricas anteriores normalmente se inyectan por vía subcutánea, formando el material protuberancias muy diferentes y notables. Bezwada et al., en la Patente de Estados Unidos Nº 5.442.033 han intentado superar el uso de disolventes en el sistema de administración de Dunn y la formación de protuberancias del implante sólido mediante el uso de polímeros líquidos biodegradables de caprolactona y lactida. En patentes posteriores, incluyendo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.631.015; Patente de Estados Unidos Nº 5.653.992; Patente de Estados Unidos Nº 5.599.852; Patente de Estados Unidos Nº 5.728.752, y Patente de Estados Unidos Nº 6.335.383, tanto Bezwada como Scopelianos et al. han ampliado este concepto mediante el uso de una variedad de caprolactona, carbonato de trimetileno y otros copolímeros de éter lactona o terpolímeros con glicolida, lactida, o p-dioxanona, para formar 2 E09702328 24-10-2011   polímeros líquidos biodegradables que se inyectan en el cuerpo sin el uso de disolventes para formar implantes líquidos, que se usan como dispositivos médicos. Tanto Bezwada como Scopelianos indican que el uso de disolventes con el sistema de administración de Dunn es una gran desventaja que han superado con sus polímeros líquidos. Sin embargo, estos polímeros líquidos son materiales muy viscosos con viscosidades normalmente mucho mayores de 5.000 cP a 37 ºC, y requieren de agujas de gran calibre 16-18 con jeringas especiales y una fuerza de inyección alta para la administración en el cuerpo. Las grandes desventajas de los sistemas de Bezwada y Scopelianos son las altas viscosidades de los polímeros líquidos y la necesidad de jeringas especiales y agujas grandes. Tipton et al. en la Patente de Estados Unidos Nº 5.747.058 y Gibson et al. en la Patente de Estados Unidos Nº 7.053.209 han encontrado que también se pueden usar como implantes líquidos para administración de fármacos, materiales líquidos de alta viscosidad, no poliméricos, no solubles en agua con viscosidades de al menos 5.000 cP a 37 º C. Además, describen el uso de disolventes biocompatibles para reducir la viscosidad de los líquidos no poliméricos de viscosidad alta a niveles inferiores a 1.000 cP para hacer posible la administración del material en el cuerpo con agujas de calibre más pequeño. Todos estos materiales no son poliméricos y se espera que muestren viscosidades bajas cuando se disuelven en un disolvente biocompatible. Incluso los materiales sólidos no poliméricos como describieron Dunn et al. en la Patente de Estados Unidos Nº 5.736.152, cuando se disuelven en disolventes biocompatibles, forman soluciones no viscosas que se pueden inyectar en el cuerpo con agujas y jeringas convencionales para formar implantes no poliméricos que tienen una matriz sólida que tiene una consistencia firme, que va desde gelatinosa hasta impresionable y moldeable, hasta un sólido duro, y denso. Sin embargo, el problema con los materiales no poliméricos es que sus tiempos de degradación en el cuerpo no se pueden variar, ya que son no poliméricos con un solo peso molecular. Además, sus características de liberación no se pueden modificar cambiando la composición molecular como se puede lograr con los materiales poliméricos. D1 El documento WO 96/21427 (Atrix Lab Inc.) desvela un sistema de administración de fármacos líquidos que permanece en el cuerpo de un animal como un líquido in situ, hecho de polímeros líquidos biodegradables de bajo peso molecular, insolubles en agua, polímeros líquidos para acelerar la liberación de agentes activos (por ejemplo, fármacos) que son de liberación lenta a través de implantes biodegradables, con aditivos opcionales tales como un agente modificador, evitando así el uso de disolventes orgánicos para eliminar los efectos adversos del... [Seguir leyendo]

(a) un polímero líquido biodegradable que comprende un copolímero de lactida y caprolactona con una proporción molar de 75/25 a 25/75 y un peso molecular de 2000 daltons a 20.000 daltons, el peso molecular, determinado por cromatografía de permeabilidad en gel usando un detector de ángulo múltiple de dispersión de luz (GPC-MAL); (b) un disolvente orgánico biocompatible; y (c) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente biológicamente activo; en la que la composición, cuando se pone en contacto con un medio acuoso o fluido corporal, se mantiene en forma líquida y no forma un sólido in situ. 2. La composición de la reivindicación 1, en la que el disolvente comprende un disolvente orgánico hidrófilo que tiene una solubilidad en agua mayor del 10% en peso de dicho disolvente en agua. 3. La composición de la reivindicación 1, en la que el disolvente comprende un disolvente hidrófilo orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona, N-ciclohexil-2pirrolidona, N-hidroxietil-2-pirrolidona, dimetilacetamida, dimetilformamida, ácido acético, ácido láctico, etanol, propanol, lactato de metilo, lactato de etilo, acetato de metilo, monometil éter de dietilenglicol, glicofurol, glicerol formal, isopropilidenglicerol, dimetilsulfóxido, -caprolactona, butirolactona, propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, 1,3-butilenglicol, metoxipolietilenglicol, metoxipropilenglicol, acetona, metil etil cetona, tetrahidrofurano, y combinaciones de los mismos. 4. La composición de la reivindicación 1, en la que el disolvente comprende un disolvente lipófilo orgánico que tiene una solubilidad en agua inferior al 10% en peso del disolvente en agua. 5. La composición de la reivindicación 1, en la que el disolvente comprende un disolvente lipófilo orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de etilo, butirato de etilo, oleato de etilo, palmitato de isopropilo, palmitato de etilo, palmitato de metilo, miristato de isopropilo, malonato de dietilo, succinato de dietilo, adipato de dimetilo, succinato de dimetilo, sebacato de dibutilo, triacetina, citrato de trietilo, tributirina, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrihexilo, citrato de butiriltrihexilo, citrato de tributilo, triglicéridos caprílico/cáprico, triglicéridos caprílico/cáprico/ linoleico, triglicéridos caprílico/cáprico/succínico, dicaprilato/caprato de propilenglicol, alcohol bencílico, benzoato de etilo, benzoato de bencilo, carbonato de propileno, carbonato de dimetilo, N,N-dietiltoluamida, N-dodecil-2-pirrolidona, N-octil-2-pirrolidona, N-metil-2-caprolactama, N-dodecil- caprolactama, ácido heptanoico, ácido oleico, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, aceite de ricino y combinaciones de los mismos. 6. La composición de la reivindicación 1, en la que el disolvente comprende una combinación de un disolvente hidrófilo y un disolvente lipófilo. 7. La composición de la reivindicación 1, que comprende 30-90% en peso de polímero líquido y 10-70% en peso de disolvente orgánico y, opcionalmente, 0,1-30% en peso de agente activo, estando el % en peso basado en el peso total de la composición. 8. La composición de la reivindicación 1, en la que el agente biológicamente activo se selecciona entre el grupo que consiste en cisplatino, carboplatino, anastozol, fulvestrant, exemestano, estradiol, testosterona, misoprostol, hormona estimulante del folículo, dustasterida, doxiciclina, ciprofloxacina, quinolona, ivermectina, haloperidol, diazepam, risperidona, olanzapina, naltrexona, fentanilo, buprenorfina, butorfanol, loperamida, nafarelina, buserelina, histrelina, deslorelina, leuprolida, goserelina, triptorelina, ganirelix, abarelix, cetrorelix, teverelix, octreotida, lanreotida, hormona del crecimiento humano, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucina, calcitonina, péptidos de liberación de la hormona del crecimiento , péptidos similares a glucagón, factor estimulante de colonias de granulocitos, factor de crecimiento nervioso, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento similar a la insulina, factor de crecimiento endotelial vascular, factor de crecimiento de fibroblastos, proteína morfogénica ósea, eritropoyetina, y sales, complejos y profármacos del mismo. 9. La composición de la reivindicación 1, en la que el disolvente orgánico comprende N-metil-2-pirrolidona, y el agente biológicamente activo se selecciona entre el grupo que consiste en cisplatino, carboplatino, buprenorfina, doxiciclina, haloperidol y pamoato de triptorelina. 10. La composición de la reivindicación 1, en la que el disolvente orgánico comprende triacetina, y el agente biológicamente activo comprende pamoato de triptorelina. 11. La composición de la reivindicación 1, en la que el copolímero de lactida y caprolactona tiene un peso molecular de 3.000 daltons a 12.000 daltons. 16 E09702328 24-10-2011   12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, empaquetada para su uso en la formación de un material biodegradable polimérico o implantes dentro del cuerpo. 13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para su uso como un implante polimérico biodegradable para liberar el agente biológicamente activo en un cuerpo. 14. El uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la preparación de un medicamento para la formación de un material biodegradable polimérico o implante dentro del cuerpo para liberar el agente biológicamente activo en el cuerpo. 15. El uso de la reivindicación 14 para la administración del medicamento en un dispositivo seleccionado entre el grupo que consiste en un catéter, una malla, un tornillo, una placa, una tachuela, un alfiler, una grapa y una esponja, para la colocación del dispositivo en el cuerpo. 16. Un conjunto que comprende asociados, por lo menos uno de: a) un recipiente de un polímero líquido, farmacéuticamente aceptable, biodegradable, que comprende un copolímero de lactida y caprolactona con una proporción molar de 75/25 a 25/75 y un peso molecular de 2.000 daltons a 20.000 daltons, el peso molecular, determinado por cromatografía de permeación en gel utilizando un detector de ángulo múltiple de dispersión de luz- (GPC-MALS); un recipiente de un disolvente orgánico biocompatible, que es soluble o dispersable in situ en un fluido corporal, y; un recipiente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente biológicamente activo; en el que el polímero líquido, el disolvente orgánico y el agente biológicamente activo cuando se combinan, forman una composición polimérica líquida, o b) un recipiente de una composición líquida que comprende: (i) un polímero líquido, farmacéuticamente aceptable, biodegradable, que comprende un copolímero de lactida y caprolactona con una proporción molar de 75/25 a 25/75 y un peso molecular de 2.000 daltons a 20.000 daltons, el peso molecular, determinado por cromatografía de permeabilidad en gel utilizando un detector de ángulo múltiple de dispersión de luz (GPC-MALS), disuelto en (ii) un disolvente orgánico biocompatible, que es soluble o dispersable in situ en un fluido corporal, y un recipiente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente biológicamente activo; en el que la composición líquida del polímero y del disolvente orgánico, en combinación con el agente biológicamente activo, forman una composición polimérica líquida, o c) un recipiente con una composición polimérica líquida que comprende (i) un polímero líquido, farmacéuticamente aceptable, biodegradable, que comprende un copolímero de lactida y caprolactona con una proporción molar de 75/25 a 25/75 y un peso molecular de 2000 daltons a 20,000 daltons, el peso molecular, determinado por cromatografía de permeabilidad en gel utilizando un detector de ángulo múltiple de dispersión de luz (GPC-MALS), disuelto en (ii) un disolvente orgánico biocompatible, que es soluble o dispersable in situ en un fluido corporal, y (iii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente biológicamente activo; en el que la composición polimérica líquida a) o b) o c), cuando se pone en contacto con un fluido corporal, formará un implante polimérico biodegradable que tiene una consistencia líquida, que no forma un sólido in situ, y el agente biológicamente activo se libera en el cuerpo mientras el implante polimérico se biodegrada en el cuerpo; en combinación con: d) las instrucciones para la preparación y/o administración de la composición polimérica líquida para formar el implante polimérico, y en el que el recipiente del agente biológicamente activo de a) o b) comprende opcionalmente un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 17 E09702328 24-10-2011