Un método de fabricación de un prepolímero de siloxano catiónico,

comprendiendo el método: proporcionar un polisiloxano de bis-haluro y una hidroxi amina secundaria funcionalizada con alquilo, hacer reaccionar el polisiloxano de bis-haluro con la hidroxi amina secundaria funcionalizada con alquilo en un primer disolvente polar, para proporcionar un primer producto de reacción; proporcionar un agente de metacrilación y un aceptor de ácido; hacer reaccionar el primer producto de reacción con el agente de metacrilación en presencia del aceptor de ácido, en un segundo disolvente polar, para proporcionar un segundo producto de reacción; proporcionar un agente de cuaternización; hacer reaccionar el segundo producto de reacción con el agente de cuaternización en un tercer disolvente polar para proporcionar el prepolímero de siloxano catiónico

5 CAMPO Esta solicitud se refiere a métodos mejorados de síntesis de prepolímeros de siloxano catiónicos, así como a

un prepolímero de siloxano catiónico específico que tiene una compatibilidad mejorada con monómeros de metacrilato de siloxanilo monofuncionales, y a dispositivos médicos que contienen el prepolímero de siloxano catiónico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

10 La Solicitud de Patente de Estados Unidos con número de publicación 2007/0142584, presentada el 27 de enero de 2006 desvela ciertos prepolímeros de siloxano catiónicos, que son capaces de formar dispositivos médicos extraíbles en agua, así como métodos de fabricación de los monómeros. Un ejemplo de un monómero hecho de acuerdo con el enfoque sintético anterior se proporciona en la Fórmula (I) a continuación:

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15 en la que n es un número entero de 1 a aproximadamente 300. El método mostrado en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con número de publicación 2007/0142584 usado para sintetizar un siloxano catiónico con protección terminal de metacrilato (contraión bromuro) se muestra a continuación:

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20 Este esquema de reacción requiere el uso de una gran exceso del inhibidor de polimerización 3,5-Di-terc-4butilhidroxitolueno (BHT), así como un gran exceso del reactante metacrilato de 2-(dimetilamino)etilo (DMAEMA). Otro inhibidor que podría usarse es 4-metoxifenol (MEHQ). Aunque hay un gran exceso de DMAEMA, esta reacción ocurre a una velocidad muy lenta (100 horas a 60ºC) antes de que la conversión del producto alcance el 100%. Además, el punto de ebullición de DMAEMA es 182ºC. Debido a la naturaleza catiónica del producto final, la única manera de retirar el DMAEMA no reaccionado es con una combinación de alto vacío y calor (separación). El lavado del material da como resultado la emulsión y fraccionamiento del producto. También, puesto que el producto tiene funcionalidad metacrilato, la separación del DMAEMA es problemática y, a menudo, da como resultado la polimerización prematura del producto de reacción. Este es especialmente el caso cuando la reacción se aumenta de escala. Por lo tanto, sería deseable un método de síntesis mejorado de prepolímeros de siloxano catiónicos.

30 Además, aunque monómeros tales como aquellos reivindicados en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con número de publicación 2007/0142584 proporcionan dispositivos médicos que son totalmente adecuados en algunas circunstancias, se determinó que los dispositivos médicos preparados a partir de una mezcla de monómero que contiene una mayor cantidad de metacrilato siloxano monofuncional sería altamente deseable. Se ha descubierto que una sal de yodo de un prepolímero de siloxano catiónico, que tiene la fórmula estructural (II) mostrada a continuación:

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permite que una mayor cantidad de metacrilato de siloxanilo monofuncional se incorpore en la mezcla de monómero que la sal de bromo del prepolímero de siloxano catiónico, como se muestra en la Fórmula (III)

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en la que n es igual a 39. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se proporcionan en este documento métodos de preparación de un prepolímero de siloxano catiónico en el que el producto de reacción se aísla más fácilmente que los prepolímeros de siloxano catiónicos preparados de acuerdo con un método previo. El método comprende, en una realización, hacer reaccionar polidimetilsiloxano de bis-bromobutilo con 2-(metilamino)etanol en un disolvente polar, tal como dioxano, para proporcionar un primer producto de reacción. El primer producto de reacción se hace reaccionar después con cloruro de metacriloílo o anhídrido metacrílico en presencia de trietilamina, en un disolvente polar tal como cloroformo, para proporcionar un segundo producto de reacción. El segundo producto de reacción se hace reaccionar después con yodometano en tetrahidrofurano para proporcionar el tercer producto de reacción como un prepolímero de siloxano con funcionalidad catiónica.

Se proporciona también un prepolímero de siloxano catiónico mejorado que proporciona un material de lente que tiene propiedades mejoradas en comparación con otros polímeros de siloxano catiónicos. El prepolímero de siloxano catiónico mejorado es un monómero que tiene la siguiente fórmula (IV):

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en la que n es de 0 a 200. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Ninguna DESCRIPCIÓN DETALLADA

Se proporciona en este documento un método mejorado de preparación de prepolímeros de siloxano catiónicos funcionalizados. En una realización, el método comprende hacer reaccionar un polisiloxano de bis-haluro, tal como polidimetilsiloxano de bis-bromobutilo con una hidroxi amina secundaria funcionalizada con alquilo, tal como 2(metilamino)etanol, para proporcionar un primer producto de reacción. Otras hidroxi aminas secundarias funcionalizadas con alquilo incluyen 2-(etilamino) etanol, 2-(propilamino) etanol, 2-(butilamino) etanol.

La reacción se realiza en un disolvente polar. Los disolventes se seleccionan porque son capaces de disolver los reactantes y aumentar la velocidad de reacción. Los ejemplos de disolventes polares incluyen acetato de etilo, dioxano, THF, DMF, cloroformo, etc.

El primer producto de reacción se hace reaccionar después con un agente de metacrilación para proporcionar un segundo producto de reacción que tiene grupos terminales polimerizables vinilo en el polisiloxano. Los ejemplos de agentes de metacrilación incluirían cloruro de metacriloílo, anhídrido metacrílico, metacrilato de 2-isocianatoetilo, ácido itacónico y anhídrido itacónico.

Debido a que el HCl se produce durante esta fase de la reacción, que podría dar como resultado el deterioro del polisiloxano, un aceptor de ácido tal como trietilamina, trietanolamina o 4-dimetilaminopiridina se usa para reducir la cantidad de HCl formado durante la síntesis. Como se usa en este documento, la expresión “aceptor de ácido” se refiere a un material que reacciona con cualquier ácido que, de lo contrario, se formaría durante la síntesis, para evitar la degradación del producto de reacción.

Para cuaternizar los grupos amina en el polisiloxano del segundo producto de reacción, se usa un haluro de alquilo, tal como yodometano como agente de cuaternización, para proporcionar el tercer producto de reacción final. El

producto final se aísla mediante retirada del disolvente y cualquier haluro de alquilo residual de la mezcla de reacción. En el siguiente esquema de reacción se proporciona una representación esquemática del método:

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Esta nueva ruta sintética divide la síntesis en tres etapas, y difiere drásticamente del procedimiento anterior en que la funcionalidad cuat. se forma en la última etapa de la reacción. Este cambio en la ruta sintética permite una retirada fácil de materiales de partida no reaccionados, y reduce significativamente la aparición de polimerización prematura. También puede conseguirse el uso de niveles menores de inhibidor de polimerización en la síntesis del prepolímero de siloxano catiónico.

Siguiendo el esquema sintético dado, una cantidad conocida de polidimetoxisilano de bis-bromobutilo, con peso molecular conocido, se calentó a reflujo en dioxano con 2-(metilamino)etanol durante 72 horas a 75ºC, dando el producto de reacción (1) después del aislamiento. La estructura de (1) se verificó por análisis de RMN. El producto (1), con cloroformo como disolvente, se permitió después que reaccionara con cloruro de metacriloílo en presencia de trietilamina a temperatura ambiente, dando el producto de reacción (2) después del aislamiento. La estructura del producto (2) se verificó también por análisis de RMN. La etapa final de la síntesis era la cuaternización de (2) con

15 yodometano, usando THF como disolvente para producir un producto de reacción (3) después de 15 horas a 45ºC. La estructura del producto final (3) se verificó por RMN, SEC y análisis de Espectrometría de Masas. El método es particularmente útil para sintetizar el siguiente prepolímero, que tiene propiedades deseables para formar un dispositivo médico.

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en la que n es de 0 a 200. Un monómero preferido se muestra a continuación, donde n es igual a 39.

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1. Un método de fabricación de un prepolímero de siloxano catiónico, comprendiendo el método: proporcionar un polisiloxano de bis-haluro y una hidroxi amina secundaria funcionalizada con alquilo, hacer reaccionar el polisiloxano de bis-haluro con la hidroxi amina secundaria funcionalizada con alquilo en un

primer disolvente polar, para proporcionar un primer producto de reacción;

proporcionar un agente de metacrilación y un aceptor de ácido;

hacer reaccionar el primer producto de reacción con el agente de metacrilación en presencia del aceptor de

ácido, en un segundo disolvente polar, para proporcionar un segundo producto de reacción;

proporcionar un agente de cuaternización;

hacer reaccionar el segundo producto de reacción con el agente de cuaternización en un tercer disolvente polar

para proporcionar el prepolímero de siloxano catiónico.

2. El método de la reivindicación 1, en el que el polisiloxano de bis-haluro se selecciona entre el grupo que consiste en polidimetilsiloxano de bis-bromobutilo, polidimetilsiloxano de bis-bromopropilo, polidimetilsiloxano de biscloropropilo y polidimetilsiloxano de bis-3-clorobutilo.

3. El método de la reivindicación 1, en el que la hidroxi amina secundaria funcionalizada con alquilo se selecciona entre el grupo que consiste en 2-(metilamino)etanol, 2-(etilamino)etanol, 2-(propilamino)etanol y 2-(butilamino)etanol.

4. El método de la reivindicación 1, en el que el agente de metacrilación se selecciona entre el grupo que consiste en cloruro de metacriloílo, anhídrido metacrílico, metacrilo de 2-isocianatoetilo, ácido itacónico y anhídrido itacónico.

5. El método de la reivindicación 1, en el que el agente de cuaternización se selecciona entre el grupo que consiste en yodometano, yodoetano, 1-bromobutano y cloruro de metilo.

6. El método de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente la etapa de aislar el prepolímero de siloxano catiónico.

7. Un monómero que tiene la siguiente fórmula:

8. Una mezcla de monómero útil para preparar biomateriales polimerizados, que comprende al menos un monómero de la reivindicación 7 y al menos un segundo monómero.

9. La mezcla de monómero de la reivindicación 8, que comprende adicionalmente además del segundo monómero un monómero hidrófobo y un monómero hidrófilo.

10. La mezcla de monómero de la reivindicación 8 en la que el segundo monómero se selecciona entre el grupo que consiste en ácidos carboxílicos insaturados, alcoholes acrílicos sustituidos, vinil lactamas, acrilamidas, metacrilatos, vinil carbonatos hidrófilos, monómeros de vinil carbamato hidrófilos, monómeros de oxazolona hidrófilos y mezclas de los mismos.

11. Un dispositivo que comprende un producto de polimerización de la mezcla de monómero de la reivindicación 8.

12. El dispositivo de la reivindicación 11 en el que el dispositivo es una lente de contacto.

13. El dispositivo de la reivindicación 12 en el que la lente de contacto es una lente de contacto permeable a gas rígida.

14. El dispositivo de la reivindicación 12 en el que la lenta de contacto es una lente de contacto blanda.

15. El dispositivo de la reivindicación 12 en el que la lente de contacto es una lente de contacto de hidrogel.

16. El dispositivo de la reivindicación 11 en el que el dispositivo es una lente intraocular.

17. El dispositivo de la reivindicación 16 en el que la lente intraocular es una lente intraocular fáquica.

18. El dispositivo de la reivindicación 16 en el que la lenta intraocular es una lente intraocular afáquica.

19. El dispositivo de la reivindicación 11 en el que el dispositivo es un implante corneano

20. El dispositivo de la reivindicación 11, en el que el dispositivo se selecciona entre el grupo que consiste en válvulas cardiacas, lentes intraoculares, películas, dispositivos quirúrgicos, sustituyentes de vasos, dispositivos intrauterinos, membranas, diagramas, implantes quirúrgicos, vasos sanguíneos, uréteres artificiales, tejido mamario

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5 artificial, membranas para máquinas de diálisis para riñón, membranas para máquinas corazón/pulmón, catéteres, protectores bucales, revestimientos de dentadura, dispositivos oftálmicos y lentes de contacto.

21. Un método de fabricación de un dispositivo que comprende: proporcionar una mezcla de monómero que comprende el monómero de la reivindicación 7 y al menos un segundo monómero; 10 someter la mezcla de monómero a condiciones de polimerización para proporcionar un dispositivo

polimerizado; extraer el dispositivo polimerizado, y envasar y esterilizar el dispositivo polimerizado.

22. El método de la reivindicación 21, en el que la etapa de extracción se realiza con disolventes no inflamables. 15 23. El método de la reivindicación 21 en el que la etapa de extracción se realiza con agua.

24. La mezcla de monómero de la reivindicación 8 en la que el segundo monómero se selecciona entre el grupo que consiste en ácido metacrílico, ácido acrílico, 2-hidroetilmetacrilato, 2-hidroxietilacrilato, N-vinil pirrolidona, N-vinil caprolactona, metacrilamida, N,N-dimetilacrilamida, dimetacrilato de etilenglicol, metacrilato de metilo, metacrilato de alilo, metacriloxipropilo, tris(trimetilsiloxi)silano y mezclas de los mismos.