Revestimiento para un dispositivo médico que presenta una superficie de contacto con el fluido corporal para poner en contacto la sangre u otros fluidos corporales,

comprendiendo el revestimiento: una capa de derivado de silano polimerizado unido por enlace covalente a la superficie de contacto con el fluido corporal del dispositivo médico, conteniendo dicha capa de derivado de silano polimerizado grupos funcionales hidroxilo o amino; una capa de polímero de lactona polimerizada en los grupos funcionales hidroxilo o amino de la capa de derivado de silano mediante polimerización in situ por injerto con apertura del anillo de monómeros de lactona, siendo dicha polimerización iniciada por dichos grupos funcionales hidroxilo o amino de la capa de derivado de silano polimerizado; por lo menos una capa de polímero de poliéster que comprende uno o más agentes biológicamente activos depositados sobre la capa de polímero de lactona, en el que por lo menos la primera capa de dicha por lo menos una capa de polímero de poliéster es químicamente compatible con la capa de polímero de lactona para permitir el enredo de las cadenas de polímero de poliéster con las cadenas de polímero de lactona; y opcionalmente por lo menos una capa de polímero depositada sobre dicha por lo menos una capa de polímero de poliéster que forma una capa de barrera o piel

Revestimiento polimérico para dispositivos médicos.

Antecedentes de la invención

La invención se refiere a un revestimiento para un dispositivo médico, en particular un dispositivo médico implantable tal como un stent, en la que por lo menos una capa de polímero está unida por enlace covalente a la superficie activada del dispositivo médico y el revestimiento contiene por lo menos una capa de polímero de poliéster que comprende uno o más agentes biológicamente activos.

Muchas intervenciones quirúrgicas requieren la colocación de un dispositivo médico en el cuerpo. Aunque necesaria y beneficiosa para el tratamiento de varias enfermedades sanitarias, la colocación de dispositivos metálicos o poliméricos en el cuerpo pueden dar lugar a numerosas complicaciones. Algunas de estas complicaciones incluyen el riesgo creciente de infección, la iniciación de una respuesta al cuerpo extraño que produce inflamación y encapsulación fibrosa y/o iniciación de una respuesta a la cicatrización de la herida que produce hiperplasia y/o restenosis. Estas y otras posibles complicaciones deben tratarse cuando se introduce un dispositivo metálico o polimérico en el cuerpo.

Para mejorar la biocompatibilidad del dispositivo se ha intentado un método para reducir los efectos perjudiciales potenciales de dicha introducción. Aunque existen varios métodos disponibles para mejorar la biocompatibilidad de los dispositivos, un método que ha tenido éxito limitado consiste en proporcionar el dispositivo susceptible de liberar agentes biológicamente activos en la proximidad del implante. Al actuar de este modo, pueden disminuirse algunos de los efectos perjudiciales que pueden estar relacionados con la implantación de los dispositivos médicos. Por ejemplo, pueden liberarse antibióticos del dispositivo para minimizar la posibilidad de infección y pueden liberarse fármacos antiproliferantes para inhibir la hiperplasia. Otra utilidad de la liberación local de los agentes biológicamente activos es el impedimento de las concentraciones tóxicas de fármacos que se necesitan a veces cuando se administran de forma general para conseguir concentraciones terapéuticas en el punto donde se necesitan.

El encontrar varios criterios estrictos para los dispositivos médicos implantables ha supuesto un desafío para los expertos en la materia de dispositivos médicos. Algunos de estos desafíos son: 1) el requisito, en algunos casos, de liberación prolongada (días, semanas o meses) de agentes biológicamente activos; 2) la necesidad de una superficie biocompatible, no inflamatoria en el dispositivo; 3) la necesidad de una duración significativa, especialmente cuando se implantan o se utilizan en el cuerpo dispositivos que experimentan flexión y/o expansión; 4) intereses con respecto a la procesabilidad, para permitir que el dispositivo se prepare de manera económicamente viable y reproducible; y 5) el requisito de que el dispositivo acabado sea susceptible de esterilizarse utilizando los métodos convencionales.

Se han descrito varios dispositivos médicos implantables capaces de liberar agentes medicinales. Varias patentes se refieren a los dispositivos que utilizan polímeros biodegradables o biorreabsorbibles como fármacos que contienen y liberan revestimientos, incluyendo Tang et al., patente US nº 4.916.193 y MacGregor, patente US nº 4.994.071. Otras patentes se refieren a la formación de un fármaco que contiene hidrogel en la superficie de un dispositivo médico implantable, éstas comprenden Amiden et al., patente US nº 5.221.698 y Sahatijian, patente US nº 5.304.121. Todavía otras patentes describen métodos para la preparación de stents intravasculares revestidos mediante la aplicación de soluciones poliméricas que contienen material terapéutico dispersado en la superficie del stent seguido de evaporación del disolvente. Este método se describe en Berg et al., patente US nº 5.464.650.

Se han utilizado numerosos métodos para tratar de superar los desafíos citados anteriormente. A continuación se dan ejemplos de estos métodos.

McPherson, et al., patente US nº 6.013.855, describe los métodos para injertar polímeros hidrófilos en superficies metálicas y de plástico. Este método incluía la exposición de la superficie del dispositivo a un agente de acoplamiento de silano y hacer que el agente se una por enlace covalente a la superficie del dispositivo. La capa de silano unida se expuso a continuación a un polímero hidrófilo tal como el polímero hidrófilo que se unió por enlace covalente a la capa de silano.

Pinchuck, patente US nº 5.053.048, describe el curado de un compuesto de silano o de compuestos de silano en una superficie para formar una matriz hidrófila. Un agente antitrombógeno se acopló a continuación al grupo amino en la matriz de aminosilosano tridimensional para proporcionar un revestimiento tromborresistente a la superficie.

Lee, et al., patente US nº 6.335.340, describe métodos para revestir las superficies de óxido y revestimientos que convierten dichas superficies en hidrófilas. Un grupo funcional (Z) tal como SiCl₃ estaba asociado a la superficie. Una ligadura de un enlace covalente hidrófobo, típicamente de aproximadamente 5 a 20 enlaces de longitud, se formó con Z. A continuación se adhirió un dominio resistente al biopolímero a la ligadura para formar la superficie hidrófila.

Hostettler, et al., patente US nº 6.265.016, describe el tratamiento químico, de las superficies de plástico, caucho o metal para fijar los grupos que contienen amina. Una "capa de unión" de poliuretano hidrófilo se acopla por enlace covalente a los grupos amino para formar un hidrogel deslizable de poliuretano hidrófilo.

Kamath, et al., patente US nº 6.335.029, describe la aplicación de por lo menos una capa de compuesto de un agente biológicamente activo y un polímero para material de base por métodos físicos o covalentes. Por lo menos una capa de barrera se colocó encima y se aplicó a la capa de compuesto mediante un procedimiento de polimerización de plasma de baja energía.

Shah, et al., patente US nº 6.248.127, describe revestimientos para dispositivos médicos en los que un revestimiento de silano se adhiere sobre la superficie del sustrato y una película que contiene un complejo de heparina-biopolímero se crea sobre la superficie por enlaces covalentes.

Sin embargo, continua habiendo problemas significativos que deben superarse para proporcionar un dispositivo médico implantable, durable, susceptible de liberar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente biológicamente activo durante un periodo prolongado de tiempo. Esto es especialmente cierto cuando la composición del revestimiento debe mantenerse en el dispositivo en el transcurso de la flexión y/o expansión del dispositivo durante su implantación o utilización. Es deseable disponer de un método fácil y fácilmente procesable y control de la velocidad de liberación del agente biológicamente activo en la superficie del dispositivo.

Aunque se han descrito una variedad de polímeros para su utilización como revestimientos de liberación de fármacos, solamente un pequeño número posee las características físicas que les harían útiles para los dispositivos médicos implantables que experimentan flexión y/o expansión en el momento de la implantación. Muchos polímeros que presentan buenas características de liberación de fármaco, cuando se utilizan solos como vehículos de administración de fármaco, proporcionan revestimientos que son demasiado frágiles para ser utilizados en los dispositivos que experimentan flexión y/o expansión. Otros polímeros pueden proporcionar una respuesta inflamatoria cuando se implantan. Estos u otros polímeros demuestran buenas características de liberación del fármaco para un fármaco pero escasas características para otros.

En muchos aspectos, el éxito de un revestimiento polimérico depende de la naturaleza del contacto entre por lo menos la capa de polímero adyacente a la superficie y la superficie subyacente. En particular, si el polímero se quiebra o se despega de la superficie, el polímero y cualquier agente biológicamente activo contenido en ésta puede disminuir su rendimiento. Si la capa de polímero se diseña para que contenga un agente biológicamente activo que debe liberarse,...

1. Revestimiento para un dispositivo médico que presenta una superficie de contacto con el fluido corporal para poner en contacto la sangre u otros fluidos corporales, comprendiendo el revestimiento:

una capa de derivado de silano polimerizado unido por enlace covalente a la superficie de contacto con el fluido corporal del dispositivo médico, conteniendo dicha capa de derivado de silano polimerizado grupos funcionales hidroxilo o amino;

una capa de polímero de lactona polimerizada en los grupos funcionales hidroxilo o amino de la capa de derivado de silano mediante polimerización in situ por injerto con apertura del anillo de monómeros de lactona, siendo dicha polimerización iniciada por dichos grupos funcionales hidroxilo o amino de la capa de derivado de silano polimerizado;

por lo menos una capa de polímero de poliéster que comprende uno o más agentes biológicamente activos depositados sobre la capa de polímero de lactona, en el que por lo menos la primera capa de dicha por lo menos una capa de polímero de poliéster es químicamente compatible con la capa de polímero de lactona para permitir el enredo de las cadenas de polímero de poliéster con las cadenas de polímero de lactona; y

opcionalmente por lo menos una capa de polímero depositada sobre dicha por lo menos una capa de polímero de poliéster que forma una capa de barrera o piel.

2. Revestimiento según la reivindicación 1, en el que dicha capa de polímero de lactona comprende un homopolímero de lactona o un copolímero de lactona, en el que el homopolímero de lactona comprende poliglicolida, poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli(varepsilon-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona), o poli(D,L-lactida), o en el que el copolímero de lactona comprende copolímeros estadísticos o de bloque, en el que los copolímeros estadísticos o de bloque comprenden poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona), poli(lactida-co-dioxanona) o poli(lactida-co-dioxepanona).

3. Revestimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha capa de polímero de lactona comprende poli(L-lactida) o poli(D, L-lactida).

4. Revestimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha por lo menos una capa de polímero de poliéster que comprende uno o más agentes biológicamente activos comprende dos o más capas de polímero de poliéster que comprenden uno o más agentes biológicamente activos.

5. Revestimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el revestimiento comprende por lo menos una capa de polímero depositada en dicha por lo menos una capa de polímero de poliéster que forma una capa de barrera o piel.

6. Revestimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha por lo menos una capa de polímero de poliéster comprende del 0,5% al 60% en peso de uno o más agentes biológicamente activos.

7. Revestimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el agente biológicamente activo es un antiproliferante.

8. Revestimiento según la reivindicación 7, en el que el agente biológicamente activo es un inhibidor de CDK2.

9. Revestimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el agente biológicamente activo es un esteroide antiinflamatorio.

10. Revestimiento según la reivindicación 9, en el que el agente biológicamente activo es la dexametasona.

11. Revestimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que por lo menos la primera capa de dicha por lo menos una capa de polímero de poliéster comprende un homopolímero de polilactona o un copolímero de bloque que comprende bloques de polilactona.

12. Revestimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el componente de poliéster de por lo menos una de dicha por lo menos una capa de polímero de poliéster comprende un homopolímero de lactona o un copolímero de lactona, en el que el homopolímero de lactona comprende poliglicolida, poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli(varepsilon-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona), o poli(D,L-lactida), o en el que el copolímero de lactona comprende copolímeros estadísticos o de bloque, en el que los copolímeros estadísticos o de bloque comprenden poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona), poli(lactida-co-dioxanona) o poli(lactida-co-dioxepanona).

13. Revestimiento según la reivindicación 12, en el que dicha por lo menos una capa de polímero de poliéster comprende poli(L-lactida) o poli(D,L-lactida).

14. Revestimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que cada una de las capas de dicha por lo menos una capa de polímero de poliéster es independientemente un polímero de lactona, en el que el polímero de lactona comprende homopolímeros o copolímeros de lactona.

15. Revestimiento según la reivindicación 14, en el que el copolímero de lactona comprende un copolímero de bloque en el que por lo menos un bloque de polilactona comprende poliglicolida, poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli(varepsilon-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona) poli(D,L-lactida), poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona), poli(lactida-co-dioxanona) o poli(lactida-co-dioxepanona), y en el que el otro copolímero de bloque comprende óxido de polialquileno, poli(aminoácido), poli(acrilato), poli(metacrilato) o un polibutadieno.

16. Revestimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el polímero de dicha por lo menos una capa de polímero de poliéster tiene un peso molecular de 10³ a 10⁶.

17. Revestimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que la concentración de agente biológicamente activo en las capas de revestimiento puede ser la misma para cada capa o la concentración puede variar de capa a capa del revestimiento.

18. Revestimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que la capa de barrera o piel comprende un polímero de poliéster.

19. Revestimiento según la reivindicación 18, en el que el polímero de poliéster de la capa de barrera o piel es un homopolímero de lactona o un copolímero de bloque de lactona, en el que el hopolímero de lactona comprende poliglicolida, poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli(varepsilon-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(dioxepanona) o poli(D,L-lactida), o en el que el copolímero de lactona comprende un copolímero estadístico o de bloque, en el que el copolímero estadístico o de bloque comprende poli(L-lactida-co-D-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona), poli(lactida-co-dioxanona) o poli(lactida-co-dioxepanona).

20. Revestimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que el dispositivo médico es un stent.