PROCEDIMIENTO DE PRODUCCIÓN DE CRISTALES DE UN DERIVADO DE ACIDO BENZOICO.

Un procedimiento para preparar un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico con un único pico endotérmico a 233ºC ± 2ºC en calorimetría diferencial de barrido, que comprende la etapa de recristalización de un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftalenil)carbamoil]benzoico de una mezcla de agua y etanol y en el que la relación en volumen de etanol y agua está en el intervalo de 8:5 a 1:1

Campo Técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación selectiva de un cristal particular de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftalenil)carbamoil]benzoico útil como ingrediente activo de un medicamento.

Estado de la Técnica

El ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico presenta actividad retinoide y se ha esperado su uso como ingrediente activo de un medicamento. Convencionalmente, se sabe que este compuesto existe al menos como dos clases de polimórficos cristalinos, es decir, (1) una fusión del cristal a 193ºC y (2) una fusión del cristal a 233ºC [véase, la Patente Japonesa Nº 3.001.632 en cuanto a (1) y la Publicación de Patente No Examinada Japonesa (Kokai) Nº 61-76.440 en cuanto a (2).

(3) Un cristal fundido a 205,5ºC a 206,5ºC se describe en Chem. Pharm. Bull. 32, pág. 4.209, 1.984. Sin embargo, se indicó más tarde que este cristal presenta en realidad el punto de fusión de 231ºC a 232ºC y así se reveló que era idéntico al del cristal (2) (J. Cellular Physiology, 135, págs. 179-188, 1.988)].

El documento EP 0 170 105 A2 desvela la producción del compuesto cristalino ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico obtenido a partir de la etapa de recristalización de dicho compuesto con acetato de etilo/hexano.

El cristal descrito en la Patente Japonesa Nº 3.001.632, que funde a 193ºC, se prepara usando una mezcla de metanol y agua como disolvente de recristalización. El cristal que funde a 233ºC se prepara usando una mezcla de acetato de etilo y hexano como disolvente de recristalización. El último cristal (punto de fusión: 233ºC) contiene

1.200 ppm y 190 ppm de acetato de etilo residual y hexano, respectivamente y así presenta un problema de que el cristal apenas puede satisfacer los valores habituales de disolventes residuales proporcionados por el Ministerio de Salud y Bienestar (acetato de etilo: 5.000 ppm o menos; hexano: 290 ppm). Al mismo tiempo, el cristal que funde a 193ºC presenta la característica de que se puede reducir significativamente un nivel de metanol residual.

Sin embargo, el cristal que funde a 193ºC presenta un problema de que la forma cristalina hace que tenga lugar fácilmente transición por impacto físico y así la preparación del mismo como un cristal uniforme es extremadamente difícil. De acuerdo con esto, este cristal carece de aptitud como materia prima para fabricación a gran escala de un producto farmacéutico que satisfaga constantemente la calidad estándar. Al tiempo que el cristal que funde a 233ºC se ha revelado que presenta alta estabilidad contra el impacto físico, así como contra el calor, la temperatura, la luz y similares. Sin embargo, no se ha mostrado un procedimiento para la preparación selectiva de este cristal hasta ahora. Además, se conoce un procedimiento para la preparación del cristal que funde a 233ºC en que se usa una mezcla de acetato de etilo y hexano como disolvente de recristalización. Sin embargo, el hexano se clasifica como disolvente de Clase 2 según las directrices para disolventes residuales de productos farmacéuticos y es un disolvente que no se desea que quede en preparaciones farmacéuticas. De acuerdo con esto, se desea enormemente un cristal que no contenga hexano como disolvente residual.

Divulgación de la Invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación selectiva del cristal que funde a 233ºC entre cristales de ácido 4-[(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico y el cristal anterior que no contiene hexano como disolvente residual.

Los inventores de la presente invención realizaron diversos estudios para conseguir el objeto anterior. Como resultado, encontraron que el cristal que funde a 233ºC se puede preparar selectivamente por recristalización usando una mezcla de etanol y agua. Convencionalmente, se sabe que el cristal que funde a 193ºC se puede preparar selectivamente usando una mezcla de etanol y agua. Es sorprendente por supuesto que el cristal de diferente forma cristalina se pueda obtener selectivamente usando la mezcla de etanol y agua.

La presente invención proporciona así un procedimiento para preparar un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico con un solo pico endotérmico aproximadamente a 233ºC en calorimetría diferencial de barrido, que comprende la etapa de recristalizar un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico de una mezcla de agua y etanol y en la que la relación en volumen de etanol y agua está en el intervalo de 8:5 a 1:1.

A partir de otro aspecto de la presente invención, también se proporciona un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico con un solo pico endotérmico aproximadamente a 233ºC en calorimetría diferencial de barrido, que se caracteriza por no contener hexano y/o acetato de etilo como disolvente residual. La presente invención proporciona además un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico con un solo pico endotérmico aproximadamente a 233ºC en calorimetría diferencial de barrido, que contiene 2.000 ppm

o menos de etanol residual después de que se seca el cristal a 110ºC a 120ºC a presión reducida a 30 mm de Hg o menos.

El cristal según la invención se usa para fabricar un producto farmacéutico y un medicamento que comprende el cristal mencionado como ingrediente activo. Ejemplos del medicamento anterior incluyen un medicamento para tratamiento terapéutico de leucemia promielocítica aguda, un medicamento para tratamiento terapéutico de soriasis y pustulasis palmaris y plantaris y similares.

Mejor Modo de Llevar a Cabo la Invención

Los tipos de cristales de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftalenil)carbamoil]benzoico usado como materia prima para el procedimiento de la presente invención no están limitados en particular. Se puede usar cualquier cristal además del cristal que funde a 193ºC (el cristal (1) mencionado). De acuerdo con los estudios de los autores de la presente invención, el cristal que funde a 193ºC (referido como “cristal de tipo I”) descrito en la Patente Japonesa Nº 3.001.632 da un solo pico endotérmico aproximadamente a 194ºC en calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés). Además, el cristal que funde a 233ºC (referido como “cristal de tipo II”) descrito en la Publicación de Patente No Examinada Japonesa Nº 61-76.440 da un solo pico endotérmico aproximadamente a 233ºC en calorimetría diferencial de barrido. Además de estos cristales, los autores de la presente invención han reconocido la existencia de un cristal que proporciona un pico endotérmico aproximadamente a 193ºC en calorimetría diferencial de barrido y simultáneamente tiene lugar transición exotérmica para dar un pico endotérmico aproximadamente a 233ºC (referido como “cristal de tipo III”, véase el Ejemplo 3 de la memoria descriptiva). En la memoria descriptiva, el cristal se define como un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftalenil)carbamoil]benzoico que presenta picos endotérmicos aproximadamente a 193ºC y 233ºC en calorimetría diferencial de barrido. Se puede usar cualquiera de los cristales mencionados como materia prima para el procedimiento de la presente invención.

Las formas cristalinas se pueden identificar de manera fiable realizando análisis de difracción de rayos X de polvo además de calorimetría diferencial de barrido. Los patrones de difracción de rayos X de polvo de los cristales de tipo I y tipo II mencionados se muestran en las Figs. 5 y 6 de la Patente Japonesa Nº 3.001.632 y se pueden identificar fácilmente por los expertos en la materia. Además, los resultados de análisis térmicos de los cristales de tipo I y tipo II mencionados se muestran en las Figs. 3 y 4 del documento de patente mencionado, respectivamente. Un error experimental en la medición de punto de fusión, calorimetría diferencial de barrido y similar es de aproximadamente unos grados, normalmente dentro de 2ºC, preferiblemente dentro de 1ºC, más preferiblemente dentro de 0,5ºC.

El procedimiento de la presente invención se caracteriza por que se usa una mezcla de etanol y agua como disolvente de recristalización para ácido 4-[(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico....

1. Un procedimiento para preparar un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carbamoil]benzoico con un único pico endotérmico a 233ºC ± 2ºC en calorimetría diferencial de barrido, que comprende la etapa de recristalización de un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftalenil)carbamoil]benzoico de una mezcla de agua y etanol y en el que la relación en volumen de etanol y agua está en el intervalo de 8:5 a 1:1.

2. Un cristal de ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftalenil)carbamoil] benzoico con un único pico endotérmico a 233ºC ± 2ºC en calorimetría diferencial de barrido, que no contiene hexano y/o acetato de etilo como disolvente residual.

3. Un cristal según la reivindicación 2, que contiene etanol residual de 2.000 ppm o menor después de secar el cristal a temperaturas de 110ºC a 120ºC, a presión reducida a 3.999,66 Pa o menor.