Uso de un superantígeno bacteriano en la fabricación de una composición farmacéutica para su administración por membrana mucosa en lactantes neonatos para la prevención de un trastorno inflamatorio

CAMPO TÉCNICO

La invención se refiere al uso de un superantígeno bacteriano para su administración en la membrana mucosa de recién nacidos para la prevención de alergias, trastornos autoinmunes e inflamatorios.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Varias enfermedades se caracterizan por una reacción inmune exagerada o inapropiada frente a antígenos inocuos. Dichas enfermedades incluyen alergias, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias del intestino. Normalmente, las respuestas inmunes a antígenos inocuos se suprimen, un mecanismo denominado tolerancia. La tolerancia a antígenos específicos, exógenos o endógenos, puede inducirse mediante exposición mucosa o sistémica. La tolerancia se produce debido a que los linfocitos T colaboradores se suprimen, paralizan o anulan mediante otros linfocitos T, denominados linfocitos T reguladores. Alergias

Las alergias se definen como una inmunoreactividad aumentada ante uno o varios antígenos ambientales inocuos, denominados alérgenos. En alergias mediadas por IgE, el individuo alérgico genera una respuesta de anticuerpos IgE ante proteínas de alimentos, polen, escamas de la piel de animales, etc. Los anticuerpos IgE se producen por células plasmáticas desarrolladas a partir de linfocitos B con especificidad para un cierto alérgeno. Para convertirse en una célula plasmática productora de IgE, el linfocito B debe recibir ayuda de un linfocito T que es específico para el mismo alérgeno. La activación de linfocito T por un alérgeno conduce a la producción de citocinas que promueve la maduración del linfocito B a una célula plasmática que produce IgE. Las citocinas IL-4 e IL-13 son especialmente importantes a este respecto. El subconjunto de linfocitos T que producen dichas citocinas y ayudan a los linfocitos B a convertirse en células plasmáticas productoras de IgE, se denominan “linfocitos Th2” (Th = linfocito T colaborador). También producen habitualmente IL-5, una citocina que promueve la maduración de eosinófilos en la médula ósea y la activación de dichos eosinófilos que llegan al tejido en el que tiene lugar una reacción alérgica. Una vez que los anticuerpos IgE se forman, se unen a los mastocitos en los tejidos, por ejemplo alrededor de vasos sanguíneos y en los tractos respiratorio y gastrointestinal. Cuando el individuo alérgico se expone al alérgeno, por ejemplo mediante inhalación o ingestión, se recogen cantidades pequeñas del alérgeno proteico intacto en la circulación, alcanza los mastocitos y se unen a los anticuerpos IgE. Por este medio el mastocito se activa y secreta una serie de mediadores que desencadenan la reacción alérgica que conduce a los síntomas que forman enfermedades tales como fiebre del heno, asma, urticaria, eccema atópico, alergia alimentaria y anafilaxis alérgica.

En niños pequeños, el síntoma dominante es el eccema atópico, manifestado como una erupción con picor o una alergia alimentaria con síntomas gastrointestinales. Posteriormente, el mismo niño puede desarrollar fiebre del heno, es decir, una reacción alérgica en la mucosa nasal, causada por hipersensibilidad mediada por IgE a antígenos ambientales. Los individuos no alérgicos no generan respuestas de anticuerpos IgE a antígenos ambientales comunes o desarrollan una respuesta de IgE débil y transitoria ante antígenos alimentarios que desaparece gradualmente. La propensión a desarrollar alergia se establece en los primeros pocos años de vida (incluso si la alergia puede manifestarse mucho más tarde), lo que ha conducido a varias medidas para intentar prevenir el desarrollo de alergias en niños. Por ejemplo, lactancia exclusiva y evitar la exposición a alérgenos se ha promovido ampliamente durante muchos años. Sin embargo, estas medidas han resultado completamente ineficaces, en tanto que sólo se necesitan cantidades pequeñas de antígeno para desencadenar la producción de IgE. Muchos lactantes pueden, de hecho, desarrollar alergias a proteínas del huevo y de la leche de vaca aunque se alimenten exclusivamente por lactancia. Además, los niños de familias que han evitado las mascotas no son menos alérgicos a gatos y perros que niños que han crecido con dichas mascotas en la familia.

La alergia es mucho más común en países industrializados en comparación con países en desarrollo, lo que también se aplica a trastornos autoinmunes e inflamatorios. Esto ha conducido a la especulación de que la exposición a microbios en la infancia temprana permite una maduración apropiada del sistema inmune en desarrollo. Sin embargo, no se sabe qué tipo de microbios son importantes para que esto se produzca. Existe una diversidad infinita de bacterias, virus y parásitos, algunos de los cuales pueden ser importantes para proporcionar el correcto tipo de estímulos al sistema inmune, otros que pueden ser ineficaces o incluso aumentar el riesgo de desarrollar hipersensibilidad o inflamación. Por ejemplo, la microflora del tracto gastrointestinal consiste en varios cientos de especies, algunas de las cuales son aeróbicas, mientras que la mayoría son anaerobios estrictos. Las bacterias colonizantes pueden ser tanto Gram-positivas como Gram-negativas difiriendo cada una de las cuales en gran medida en la estructura de su pared celular y sus efectos en el sistema inmune.

Los yogures y otros productos alimentarios tradicionales fermentados se han ensayado como agentes tanto terapéuticos como preventivos frente a alergia. Se administró Lactobacillus rhamnosus GG a niños con alergia grave a la leche de vaca y se mostró que mejoraba la inflamación intestinal y el eccema en estos pacientes. Basándose en estos efectos positivos, se administró Lactobacillus rhamnosus GG a madres durante el embarazo y la lactancia y a lactantes alimentados con biberón en su fórmula, como un medio para evitar el desarrollo de alergia en sus hijos. Efectivamente, los niños que se expusieron a estos lactobacilos tuvieron menos eccema a los dos y cuatro años de edad en comparación con niños a los que no se expuso a estas bacterias. Sin embargo, es importante observar que no hubo reducción de los niveles de IgE o alergia con síntomas respiratorios en niños que se habían expuesto a estos lactobacilos durante la infancia (Kalliomäki y col. Lancet. 2001 Apr 7; 357 (9262): 1076-9 y Kalliomäki y col. Lancet. 2003 May 31; 361(9372): 1869-71).

Enterotoxinas de Staphylococcus aureus

Ciertas bacterias producen toxinas, es decir, moléculas proteicas con alto potencial para producir daño. La mayoría de las bacterias que producen toxinas son patógenas, es decir, causan enfermedad. Sin embargo las bacterias productoras de toxina también pueden residir en la flora normal de los tractos respiratorio y/o gastrointestinal sin causar daños. Por ejemplo, los lactantes neonatos están habitualmente colonizados por Staphylococcus aureus (S. aureus) productores de toxina en sus intestinos durante su primer año de vida sin mostrar ningún síntoma de esta colonización. Las toxinas que estas cepas producen: enterotoxina A, B, C, D o TSST-1 (toxina de síndrome de choque tóxico 1) de S. aureus tienen función denominada de superantígeno. Los superantígenos tienen una capacidad de unión bifuncional: se unen a la molécula del complejo mayor de histocompatibilidad II (MHC II) de una célula presentadora de antígenos y al receptor de linfocitos T. Mientras que un antígeno normal sólo se une a linfocitos T que tienen especificidad hacia ese antígeno solamente, el “superantígeno” se une a todos los linfocitos T que comparten una cierta cadena β en su receptor, es decir pertenece a cierta familia Vβ. Esto significa que se unen a y activan una gran proporción (10-30%) de los linfocitos T en seres humanos o animales, dando como resultado una producción masiva de citocinas que puede conducir a choque y síntomas graves, incluso muerte. Este es el mecanismo detrás del síndrome del choque tóxico causado por tampones superabsorbentes.

S. aureus productora de TSST-1 puede colonizar el tampón, producir TSST-1 que se absorbe a través del epitelio vaginal y provoca un choque. Un procedimiento para prevenir el desarrollo de choque inducido por superantígeno puede ser exponer las superficies mucosas al superantígeno particular antes de la exposición, lo que conduce a una tolerancia específica a ese superantígeno (pero no otros antígenos). Esta desensibilización se ha atribuido a producción de IL-10 (Collins y col, Infection and Immunity, Vol. 79, Nº 5, 2002).

Se ha implicado a S. aureus productor de toxina en la patogenia de eccema, debido a que las lesiones cutáneas eccematosas con...

1. Uso de un superantígeno bacteriano en la fabricación de una composición farmacéutica para su administración por membrana mucosa en lactantes neonatos para la prevención de un trastorno inflamatorio.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la composición farmacéutica está comprendida por al menos una de las cepas productoras de enterotoxina de Staphylococcus aureus.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la composición farmacéutica está comprendida por al menos una de las enterotoxinas A, B, C, D, E o TSST-1 de Staphylococcus aureus.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el superantígeno en la composición farmacéutica es la enterotoxina A de Staphylococcus aureus.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el superantígeno en la composición farmacéutica es la enterotoxina B de Staphylococcus aureus.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el superantígeno en la composición farmacéutica es la enterotoxina C de Staphylococcus aureus.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el superantígeno en la composición farmacéutica es la enterotoxina D de Staphylococcus aureus.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el superantígeno en la composición farmacéutica es la enterotoxina E de Staphylococcus aureus.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el superantígeno en la composición farmacéutica es la enterotoxina TSST-1 de Staphylococcus aureus.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la composición farmacéutica está comprendida por al menos una de las enterotoxinas A, B, C, D, E o TSST-1 de Staphylococcus aureus o un derivado de las mismas que tiene actividad de superantígeno.

11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el que la composición

farmacéutica es para administrar en la membrana mucosa intestinal.

12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el que la composición farmacéutica es para administrar en la membrana mucosa nasal.

13. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-12 en el que la composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 3-10 es para administrar a lactantes neonatos dentro de un periodo de tres meses después del nacimiento.

14. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-12 en el que la composición farmacéutica es para administrar a lactantes neonatos dentro de un periodo de una semana después del nacimiento.

15. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-12 en el que la composición farmacéutica es para administrar a lactantes neonatos dentro de un periodo de 6 días después del nacimiento.

16. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-12 en el que la composición farmacéutica es para administrar a lactantes neonatos dentro de un periodo de 5 días después del nacimiento.

17. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-12 en el que la composición farmacéutica es para administrar a lactantes neonatos dentro de un periodo de 4 días después del nacimiento.

18. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-12 en el que la composición farmacéutica es para administrar a lactantes neonatos dentro de un periodo de 3 días después del nacimiento.

19. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en el que la composición farmacéutica genera linfocitos T reguladores in vivo.

20. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en el que la composición farmacéutica genera linfocitos T reguladores CD25+ in vivo.

21. El uso de la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 en el que el trastorno inflamatorio es una alergia.

22. El uso de la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las

23. El uso de la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 en el que el trastorno inflamatorio es una enfermedad autoinmune.