PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR UN DERICADO 1-ALCOXICARBONIL-3-FENILPROPÍLICO.

Un procedimiento para preparar una N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,

que se caracteriza por cristalizar la N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina en presencia de al menos una de N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina y N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina en una solución acuosa para dar N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina y para retirar N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina y N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E06005434.

Solicitante: KANEKA CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 2-4, NAKANOSHIMA 3-CHOME, KITA-KU OSAKA-SHI, 530-8288 JAPON.

Inventor/es: UEDA, YASUYOSHI, MANABE, HAJIME, MATSUMOTO,AKIRA C/O TOKYO KAKEKA FOOD CO.,LTD.

Fecha de Publicación: 25 de Febrero de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 8 de Mayo de 1997.

Fecha Concesión Europea: 15 de Septiembre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07C227/16 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 227/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › por reacciones que no implican a los grupos amino o carboxilo.
C07C227/42 C07C 227/00 […] › Cristalización.
C07K5/02H
C07K5/02H1
C07K5/06H4

Clasificación PCT:

C07C227/16 C07C 227/00 […] › por reacciones que no implican a los grupos amino o carboxilo.
C07C229/36 C07C […] › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › con al menos un grupo amino y un grupo carboxilo unidos al mismo átomo de carbono de la estructura carbonada.
C07K1/113 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 1/00 Procedimientos generales de preparación de péptidos. › sin cambio de la estructura primaria.
C07K5/062 C07K […] › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › la cadena lateral del primer aminoácido es acíclica, p. ej. Gly, Ala.
C07K5/068 C07K 5/00 […] › la cadena lateral del primer aminoácido contiene más grupos amino que grupos carboxilo, o sus derivados, p. ej. Lys, Arg.
C07K5/078 C07K 5/00 […] › el primer aminoácido es heterocíclico, p. ej. Pro, His, Trp.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Finlandia.

Fragmento de la descripción:

Procedimiento para preparar un derivado 1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico.

Sector técnico

La presente invención se refiere a un sector técnico en el que en un procedimiento para preparar un derivado 1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico (posteriormente también denominado un "derivado 1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico (II)") representado por la fórmula (II):

en la que R es un grupo alquilo, X es -Ala-, -Gly-, -Leu-, -Ile-, -Val-, -Orn-, -Lys- o -Hly-, en las que los grupos ω-amino de -Orn-, -Lys- y -Hly- están protegidos por un grupo protector acilo, Y es un grupo hidroxilo,

que comprende reducir catalíticamente un derivado 1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico (también denominado posteriormente aquí un "derivado 1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico (I)") representado por la fórmula (I):

en la que R, X e Y son iguales que los definidos anteriormente, un derivado 1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico (II) que tiene poca cantidad de impurezas puede producirse y obtenerse simplemente, eficazmente y con buena productividad. El derivado 1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico (II), particularmente uno que tiene configuración 1S, es un compuesto muy útil como un fármaco o uno de sus productos intermedios, particularmente diversos agentes antihipertensivos tales como enalapril y lisinopril, o uno de sus productos intermedios.

Antecedentes de la invención

Un método para obtener un derivado 1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico (II) al reducir catalíticamente un derivado 1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico (I) en un alcohol o un disolvente que contiene el alcohol usando un catalizador de metal de transición tal como paladio, níquel o platino como un catalizador de reducción se describe, por ejemplo, en las Publicaciones de Patente Japonesa Examinadas Nº 22867/1991 y 4308/1992 y la Publicación de Patente Japonesa No Examinada Nº 336495/1994.

Como ejemplos concretos de paladio del catalizador de reducción están, por ejemplo, Pd-C, negro de Pd y similares. Como ejemplos concretos de níquel están, por ejemplo, Ni Raney, boruro de Ni y similares. Y como ejemplos concretos de platino están, por ejemplo, Pt-C, negro de Pt y similares.

Por ejemplo, la Publicación de Patente Japonesa No Examinada Nº 336495/1994 describe un ejemplo en el que se efectúa reducción catalítica usando N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina como un sustrato en un disolvente mixto de agua-etanol (pH 1) que contiene cloruro de hidrógeno a 20ºC bajo una presión de 10 kg/cm² durante 35 horas. La gaceta describe que la reducción catalítica se efectúa preferiblemente en un intervalo de pH de 0,5 a 4, particularmente pH 1. A propósito, no se describe un método para separar un producto.

La Publicación de Patente Japonesa Examinada Nº 4308/1992 describe un ejemplo en el que se efectúa reducción catalítica usando N²-(1-etoxicarbonil-3-oxofenil-propil)-N⁶-trifluoroacetil-L-lisina como un sustrato en un etanol que contiene agua que tiene una concentración de cloruro de hidrógeno de aproximadamente 0,30 N a 40ºC bajo presión atmosférica y a continuación se separa N²-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N⁶-trifluoroacetil-L-lisina al cristalizar en una solución acuosa, seguido por recristalizar en agua-etanol.

Además, la Publicación de Patente Japonesa Examinada Nº 22867/1991 describe un ejemplo en el que se efectúa reducción catalítica usando N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina ((1S/1R) = 95/5) como un sustrato en etanol anhidro que tiene una concentración de ácido sulfúrico de aproximadamente 0,38 N a temperatura ambiente bajo presión atmosférica, y a continuación se separa N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina ((1S/1R) = 99/1) a través de extracción con diclorometano y cristalización en acetato de etilo.

En los ejemplos anteriores, la reacción de reducción catalítica anterior se efectúa generalmente en un alcohol o un disolvente que contiene un alcohol que contiene ácido tal como ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico en una baja concentración o sin ácido, usando un sustrato en una baja concentración de aproximadamente 0,1 mol/l bajo una presión dentro un intervalo de presión atmosférica hasta, por ejemplo, como mucho 50 kg/cm².

Se considera que la reacción de reducción catalítica anterior avanza suavemente con buen rendimiento en un procedimiento de hidrogenación de las siguientes etapas:

Primera etapa: el grupo carbonilo que está unido directamente al anillo bencénico se hidrogena para formar la forma alcohólica (grupo hidroxilo); y

Segunda etapa: la forma alcohólica (grupo hidroxilo) se hidrogena adicionalmente para formar el grupo metileno.

Sin embargo, los presentes inventores han encontrado que la reacción de reducción catalítica anterior tiene los siguientes problemas como resultado de su examen.

Esto es, - la reacción de la primera etapa avanza de manera comparativamente buena en la reacción de reducción catalítica anterior pero la reacción de la segunda etapa es considerablemente más lenta que la de la primera etapa (la segunda etapa es una etapa determinante de la velocidad y el tiempo requerido para la reacción depende en gran parte del tiempo de reacción de la segunda etapa).

- Durante la reacción de reducción catalítica, avanza una reacción secundaria (formación de anillo de ciclohexano debido a la hidrogenación del anillo bencénico) para formar un derivado 1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico (denominado aquí posteriormente también un "derivado 1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico (III)" o una "forma ciclohexílica (III)") representado por la fórmula (III):

en la que R, X e Y son iguales que los definidos anteriormente, como un subproducto, ejerciendo de ese modo una mala influencia intensa sobre la calidad del compuesto deseado. Además, es muy difícil retirar el derivado ciclohexilpropílico.

- Cuando la cantidad de catalizador se reduce o su actividad se reduce para controlar la formación del derivado 1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico anterior (forma ciclohexílica (III)) como un subproducto, avanza otra reacción secundaria (conversión del grupo alcoxicarbonilo en el grupo carboxilo) para formar un derivado 1-carboxi-3-fenilpropílico (denominado aquí también posteriormente un "derivado 1-carboxi-3-fenilpropílico (IV)" o una "forma carboxi (IV)") representado por la fórmula general (IV):

en la que X e Y son iguales que los definidos anteriormente, como un subproducto. Como resultado, surge un problema intenso tal como el de que se reduce el rendimiento del compuesto deseado.

- La mala influencia sobre la calidad y el rendimiento del compuesto deseado es propensa a incrementarse adicionalmente en una concentración de sustrato superior.

Como resultado del estudio de los presentes inventores, se ha hecho evidente que la formación del derivado 1-carboxi-3-fenilpropílico (forma carboxi) (IV) como un subproducto está provocada por la hidrogenación de una forma de lactona que se forma mediante ciclación de un producto intermedio (forma alcohólica) según se muestra en la siguiente fórmula de reacción:

en la que R, X e Y son iguales que los definidos anteriormente.

La formación de impurezas tales como la forma ciclohexílica (III) y la forma carboxi (IV) anteriores ejerce una mala influencia sobre la calidad y el rendimiento. La inclusión de esas impurezas en el producto debe evitarse al máximo. Particularmente, se ha encontrado que la forma ciclohexílica (III) anterior es un compuesto similar al derivado 1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico (II) en estructura...

Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar una N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, que se caracteriza por cristalizar la N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina en presencia de al menos una de N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina y N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina en una solución acuosa para dar N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina y para retirar N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina y N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el valor del pH de dicha solución acuosa es pH 4,6 pm 1,5.

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