Una preparación micelar formada a partir de un copolímero en bloque representado por la fórmula general (1) a continuación (en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C 1-5;

R2 representa un grupo alquileno C 1-5; R3 representa un grupo metileno o etileno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo C1-4; R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C2-8 arilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilamino C1-4 sustituido, o un grupo amino con un residuo de un derivado de un aminoácido o un péptido; n es un número entero de 5 hasta 1.000, m es un número entero de 2 hasta 300, y x es un número entero de 1 hasta 300; siempre que la proporción de un grupo hidroxilo en el R5 sea del 0 al 99% y x no sea mayor que m) y un agente antineoplásico poco soluble en agua

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a una preparación micelar formada a partir de un nuevo copolímero en bloque 5 y un agente antineoplásico poco soluble en agua, un agente antineoplásico que contiene el mismo como principio activo, y el copolímero en bloque.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

Muchos fármacos importantes, particularmente agentes 10 antineoplásicos, son compuestos hidrófobos que son poco solubles en agua. Con objeto de conseguir los efectos terapéuticos deseados usando dichos fármacos, habitualmente es necesario que el fármaco sea solubilizado para su administración a pacientes. Por lo tanto, la 15 suavización de un agente antineoplásico poco soluble en agua representa una técnica importante para elaborar una formulación del mismo para su uso oral o parenteral, particularmente para producir una formulación para su uso en administración intravenosa. 20

Un procedimiento para solubilizar un agente antineoplásico poco soluble en agua es la adición de un tensioactivo. A modo de ejemplo, se usa un derivado de polioxietileno-aceite de ricino (Cremophor) para solubilizar el paclitaxel. Otros procedimientos para 25 solubilizar un agente antineoplásico poco soluble en agua incluyen el uso de un copolímero en bloque formador de micelas como un portador del agente, descrito, por ejemplo, en las Patentes Japonesas (KOKAI) nos JPO6107565A, JPO6206815A y JP11335267A, y similares, y la 30 formación de una micela incluida que contiene paclitaxel usando un copolímero en bloque de poli(óxido de etileno)-poli(β-aspartato de bencilo-co-ácido aspártico), descrito en la Patente Japonesa (KOKAI) nº JP2001226294A (correspondiente al documento EP1127570). 35

Sin embargo, el procedimiento de solubilización usando un tensioactivo muestra efectos secundarios perjudiciales tales como una reacción de hipersensibilidad debida al tensioactivo, y también tiene el problema de que, debido a la baja estabilidad de la preparación, se 5 produce la precipitación del agente cuando se almacena la disolución o se deja reposar durante un largo periodo de tiempo.

Además, la administración intravenosa de una preparación farmacéutica usando un copolímero en bloque 10 como portador de un agente antineoplásico poco soluble en agua, por ejemplo, un agente antineoplásico de taxano, no ha conseguido que mantenga una mayor concentración del agente con respecto a la administración del agente solo, y dé lugar a una mejora en los efectos farmacológicos del 15 agente y a unos efectos secundarios reducidos del mismo.

Documento EP0583955, la Patente y Resúmenes de Patente JP11335267, la Patente y Resúmenes de Patente JP08310970, la Patente y Resúmenes de Patente JP06206832, Nakatomi Ichiro y col.: Chemical Abstracts. 2000. 132, 2. 20 El documento XP002168038 desvela todas las preparaciones poliméricas micelares para la incorporación de un agente cancerostático hidrófobo. En todos los casos se usan polímeros en bloque, que está formados por polioxietileno, poli(ácido aspártico) o derivados de los mismos y 25 posiblemente un agente adicional. La estructura final propuesta de los polímeros muestra diferencias estructurales en comparación con el polímero en bloque desarrollado en la presente solicitud (por ejemplo, parte O-R2 y parte NHR4 al final de la tercera unidad 30 repetitiva, y R5).

Por lo tanto, ha habido una necesidad de una preparación farmacéutica que mejore la solubilidad en agua de un agente antineoplásico poco soluble en agua, que conserve una concentración aumentada del agente y que 35 rinda una mejora en los efectos farmacológicos del agente y unos efectos secundarios reducidos de mismo.

DESVELACIÓN DE LA INVENCIÓN

Como resultado de estudios intensivos para resolver los problemas anteriormente descritos, los presentes 5 inventores han descubierto una preparación micelar que comprende un nuevo copolímero en bloque y un agente antineoplásico poco soluble en agua, culminando así la presente invención.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a: 10

1) una preparación micelar formada a partir de un copolímero en bloque representado por la fórmula general (1) a continuación

(en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo 15 alquilo C1-5; R2 representa un grupo alquileno C1-5; R3 representa un grupo metileno o etileno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo C1-4; R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C2-8 arilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilamino C1-4 sustituido, o un 20 grupo amino con un residuo de un derivado de un aminoácido o un péptido; n es un número entero de 5 hasta 1.000, m es un número entero de 2 hasta 300, y x es un número entero de 1 hasta 300; siempre que la proporción de un grupo hidroxilo en el R5 sea del 0 al 99% y x no sea mayor que 25 m) y un agente antineoplásico poco soluble en agua;

2) la preparación micelar descrita en el anterior 1) en la que la proporción del grupo hidroxilo en los R5 de la fórmula general (1) es del 0% al 90%;

3) la preparación micelar descrita en el anterior 30 1) en la que, en la fórmula general (1), R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo trimetileno, R3 representa un grupo metileno, R4 representa un grupo acetilo y R5 representa un grupo alcoxilo C3-6 fenilo no substituido; n es un número entero de 20 hasta 500, m es un número entero de 10 hasta 100, y x es un número entero de 1 hasta 100; siempre que x no sea mayor que m; 5

4) la preparación micelar descrita en uno cualquiera de los apartados 1) a 3) en la que el agente antineoplásico poco soluble en agua es un agente antineoplásico de taxano;

5) la preparación micelar descrita en el anterior 10 4) en la que el agente antineoplásico de taxano es paclitaxel;

6) un agente antineoplásico que contiene, como principio activo, la preparación micelar descrita en uno cualquiera de los apartados 1) a 5); 15

7) un copolímero en bloque representado por la fórmula general (1) a continuación

(en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; R2 representa un grupo alquileno C1-5; R3 20 representa un grupo metileno o etileno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo C1-4; R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C2-8 arilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilamino C1-4 sustituido, o un grupo amino con un residuo de un derivado de un aminoácido 25 o un péptido; n es un número entero de 5 hasta 1.000, m es un número entero de 2 hasta 300, y x es un número entero de 1 hasta 300; siempre que la proporción de un grupo hidroxilo en el R5 sea de 0 al 99% y x no sea mayor que m) ; y 30

8) el copolímero en bloque descrito en el apartado 7) en el que, en la fórmula general (1), R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo trimetileno, R3 representa un grupo metileno, R4 representa un grupo acetilo y R5 representa un grupo alcoxilo C3-6 fenilo no substituido; n es un número entero de 20 hasta 500, m es un número entero de 10 hasta 100, y x es un número entero 5 de 1 hasta 100; siempre que x no sea mayor que m.

MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN

La preparación micelar de la presente invención se forma a partir de un copolímero en bloque representado por la fórmula general (1) anterior (en la que R1 representa 10 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; R2 representa un grupo alquileno C1-5; R3 representa un grupo metileno o etileno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo C1-4; R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C2-8 arilo opcionalmente sustituido, un 15 grupo alquilamino C1-4 sustituido, o un grupo amino con un residuo de un derivado de un aminoácido o un péptido; n es un número entero de 5 hasta 1.000, m es un número entero de 2 hasta 300, y x es un número entero de 1 hasta 300; siempre que la proporción de un grupo hidroxilo en el R5 20 sea de 0 al 99% y x no sea mayor que m) y un agente antineoplásico poco soluble en agua.

En el copolímero en bloque usado para la preparación micelar de la invención, R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5, preferiblemente un grupo alquilo C1-5. 25 Algunos ejemplos específicos del grupo alquilo C1-5 incluyen grupos metilo, etilo n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y similares; es particularmente preferible un grupo metilo.

Algunos ejemplos específicos...

1. Una preparación micelar formada a partir de un copolímero en bloque representado por la fórmula general (1) a continuación 5

(en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; R2 representa un grupo alquileno C1-5; R3 representa un grupo metileno o etileno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo C1-4; R5 representa un 10 grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C2-8 arilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilamino C1-4 sustituido, o un grupo amino con un residuo de un derivado de un aminoácido o un péptido; n es un número entero de 5 hasta 1.000, m es un número entero de 2 hasta 300, y x es un número entero 15 de 1 hasta 300; siempre que la proporción de un grupo hidroxilo en el R5 sea del 0 al 99% y x no sea mayor que m) y un agente antineoplásico poco soluble en agua.

2. La preparación micelar según la reivindicación 1, en 20 la que la proporción de grupo hidroxilo en los R5 de la fórmula general (1) es del 0% al 90%.

3. La preparación micelar según la reivindicación 1, en la que, en la fórmula general (1), R1 representa un grupo 25 metilo, R2 representa un grupo trimetileno, R3 representa un grupo metileno, R4 representa un grupo acetilo y R5 representa un grupo alcoxilo C3-6 fenilo no substituido; n es un número entero de 20 hasta 500, m es un número entero de 10 hasta 100, y x es un número entero de 1 hasta 100; 30 siempre que x no sea mayor que m.

4. La preparación micelar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente antineoplásico poco soluble en agua es un agente antineoplásico de taxano.

5

5. La preparación micelar según la reivindicación 4, en la que el agente antineoplásico de taxano es paclitaxel.

6. Un agente antineoplásico que contiene, como principio activo, la preparación micelar según una 10 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Un copolímero en bloque representado por la fórmula general (1) a continuación

15

(en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; R2 representa un grupo alquileno C1-5; R3 representa un grupo metileno o etileno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo C1-4; R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C2-8 arilo opcionalmente 20 sustituido, un grupo alquilamino C1-4 sustituido, o un grupo amino con un residuo de un derivado de un aminoácido o un péptido; n es un número entero de 5 hasta 1.000, m es un número entero de 2 hasta 300, y x es un número entero de 1 hasta 300; siempre que la proporción de un grupo 25 hidroxilo en el R5 sea de 0 al 99% y x no sea mayor que m).

8. El copolímero en bloque según la reivindicación 7 en el que, en la fórmula general (1), R1 representa un grupo 30 metilo, R2 representa un grupo trimetileno, R3 representa un grupo metileno, R4 representa un grupo acetilo y R5 representa un grupo alcoxilo C3-6 fenilo no substituido; n es un número entero de 20 hasta 500, m es un número entero de 10 hasta 100, y x es un número entero de 1 hasta 100; siempre que x no sea mayor que m.