PREPARACIÓN FARMACÉUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS DEL TRACTO GENITOURINARIO.

Preparación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto genitourinario La presente invención se refiere a una preparación composición, especialmente una preparación farmacéutica, preferentemente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto genitourinario, preferentemente de cistitis intersticial. La preparación según la invención contiene en combinación ácido hialurónico o sus sales, preferentemente con una masa molar media (peso molecular) inferior a 200 kDa con al menos otro glicosaminoglicano distinto de éste, preferentemente sulfato de condroitina. Además, la presente invención se refiere a un recipiente y un dispositivo de aplicación para la instilación y/o aplicación en la zona genitourinaria, que contienen respectivamente la preparación según la invención. Finalmente, la presente invención se refiere al uso de la preparación según la invención para el tratamiento de enfermedades del tracto genitourinario, tratándose según esto especialmente de cistitis intersticial. El cuadro clínico de la cistitis puede dividirse en general en dos grupos. Además de una cistitis de este tipo, que se origina mediante infecciones especialmente bacterianas y que por regla general se trata con antibióticos o bien mediante intervención quirúrgica para eliminar las causas de la infección, por ejemplo en caso de obstrucciones o reflujo, hay una serie de inflamaciones de la vejiga que no se producen mediante infecciones. A ello pertenecen la cistitis radiogénica (= cistitis por radiación) y la cistitis intersticial. La cistitis radiogénica se produce en aproximadamente el 5 % de los pacientes irradiados frente a tumores malignos en la pelvis pequeña. Esta cistitis hemorrágica se produce por regla general de seis meses a diez años tras la irradiación y puede deberse a modificaciones del tejido probablemente irreversibles. Las posibilidades de tratamiento en caso de la cistitis radiogénica comprenden una terapia con antiespasmódicos, por ejemplo cloruro de trospio, darifenacina etc. o una denominada oxigenación hiperbárica. Un campo ampliamente mayor es la cistitis intersticial, especialmente dado que por la misma está afectado un gran grupo de personas. La cistitis intersticial se define ocasionalmente también como inflamación de vejiga idiopática crónica de génesis no determinada. La cistitis intersticial es difícil de diagnosticar y sus posibilidades de tratamiento se consideran difíciles. La cistitis intersticial se subsuma también con la expresión painful bladder syndrome (síndrome de la vejiga dolorosa). Con respecto a la etiología no hay ocasionalmente ningún conocimiento aún completamente seguro. Con respecto a esto se discuten diversas hipótesis, como una liberación de sustancias inflamatorias mediante la activación de mastocitos debido a distintos estímulos; infecciones ocultas; aumento de la permeabilidad de la pared de la vejiga para sustancias tóxicas; procesos inmunológicos así como una hipersensibilidad de fibras nerviosas con aumento de la densidad de fibras nerviosas. El espectro diagnóstico de la cistitis intersticial comprende además del protocolo de micción y el diario del dolor con VAS también el estudio bacteriológico para descartar una infección de las vías urinarias y la citología urinaria para descartar un carcinoma in situ y la cistoscopia que se realiza con anestesia con biopsia eventualmente simultánea. La cistitis intersticial es una enfermedad inflamatoria crónica de la vejiga sin bacterias detectables en la orina. Por consiguiente se trata en este caso de una cistitis de origen no bacteriano. Se trata de una enfermedad hasta el momento no completamente esclarecida, con la que los pacientes sufren con frecuencia más que con una enfermedad tumoral. El US National Health Institute (instituto nacional de salud estadounidense) también ha catalogado la cistitis intersticial como enfermedad con prioridad superior. La calidad de vida puede disminuirse de manera extrema mediante fuerte necesidad de orinar, micción frecuente durante el día como también en la noche y dolores crecientes. La frecuencia de la cistitis intersticial se indica con de 53 a 67 casos en 100.000 personas en los Estados Unidos de América y en Europa con 18 casos en 100.000 personas en la población. La desviación se explica ocasionalmente por el conocimiento distintamente marcado de la enfermedad y su diagnóstico. Según las encuestas más recientes, la enfermedad parece además ir en aumento. Los pacientes en los que se produce la enfermedad son por lo general de edad media. La enfermedad se produce en proporción en mujeres siete veces más frecuentemente que en hombres. Un motivo para ello puede observarse en la anatomía de la mujer, cuya uretra es más corta que la del hombre. Esto conduce a una propensión superior frente a infecciones del tracto urinario ascendentes. En caso de mujeres con infecciones del tracto urinario repetidas (con recidivas), la mucosa de la vejiga está dañada en mayor medida. Esta irritación constante puede conducir a la cistitis no bacteriana, especialmente intersticial crónica. Por consiguiente, la cistitis intersticial se diagnostica predominantemente en mujeres. La epidemiología de la cistitis intersticial es difícil de evaluar y es ocasionalmente muy distinta. De ese modo se indica la prevalencia en Finlandia con sólo de 1,2 a 1,6 mujeres. Los síntomas más frecuentes de la cistitis intersticial son (orden en frecuencia descendente); 2 ES 2 367 454 T3 - necesidad de orinar elevada; - micción frecuente; - dolores de la pelvis, del abdomen inferior y del perineo; - presión pélvica; - dolores con la micción, unidos con la contribución de cantidades más bajas de orina; - dolor fuerte durante y tras el coito; - sensación de dolor ardiente; - grandes problemas para dormir toda la noche por dolores; - sangre en la orina. Por consiguiente, los síntomas principales de la cistitis intersticial son una pérdida de la capacidad de la vejiga con dolores dependientes del llenado y necesidad de orinar frecuente y masiva. Se habla también de la tríada: frequency, urgency, pain (frecuencia, urgencia, dolor). Los síntomas mencionados anteriormente de la cistitis intersticial pueden aumentar por ejemplo debido a una sensibilidad al dolor reforzada o a factores físicos. Se mostró una alteración de la composición de la capa de glicosaminoglicano y estudios inmunohistoquímicos muestran entre otras cosas una coloración reducida de 4-sulfato de condroitina. Sin querer unirse a ninguna teoría, la aparición y el desarrollo de la cistitis intersticial puede explicarse tal como sigue: a través de los huecos de la capa protectora de la mucosa de la vejiga, la denominada capa de glicosaminoglicano, las bacterias, microcristales, proteínas y/o componentes nocivos, disueltos de la orina, por ejemplo urea, acceden directamente a las capas más profundas de la mucosa de la vejiga y provocan allí un daño ulterior. Mediante el daño de la mucosa de la vejiga y mediante la inflamación crónica resultante se llega a procesos de reparación que con frecuencia van acompañados de cicatrización. Esto puede conducir a una elasticidad limitada de la pared de la vejiga urinaria y a una pérdida creciente de la capacidad volumétrica de la vejiga urinaria. En el estadio tardío de la cistitis intersticial puede producirse una vejiga fibrosa, y puede necesitarse una eliminación quirúrgica de la vejiga en determinadas circunstancias. Por tanto tiene gran importancia una detección temprana y un tratamiento para evitar el estadio tardío de la cistitis intersticial. La causa principal de la cistitis intersticial es el daño de la mucosa de la vejiga. La mucosa de la vejiga está protegida mediante una capa protectora, que contiene entre otras cosas ácido hialurónico, frente a microorganismos, sustancias que causan cáncer y otras sustancias dañinas que existen en la orina. Esta capa protectora es extremadamente hidrófila y forma por así decirlo una película de agua y por consiguiente una barrera física adicional frente a sustancias dañinas en la orina. En caso de pacientes con cistitis intersticial existen defectos en esta capa protectora de la mucosa de la vejiga. Especialmente se ha detectado una pérdida de ácido hialurónico. Otras causas de la cistitis intersticial pueden ser por ejemplo reacciones autoinmunitarias, que se vuelven contra las células propias del cuerpo en la vejiga, o infecciones bacterianas crónicas anteriores. Los síntomas típicos de la cistitis intersticial son micción frecuente, necesidad de orinar más intensa así como en algunos casos también una micción incontrolada (incontinencia urinaria) y sangre en la orina. El dolor fuerte se desarrolla sobre todo en caso de vejiga llena, normalmente hay una disminución de la sensación de dolor tras la micción. Otras características... [Seguir leyendo]

1. Preparación, especialmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto genitourinario, preferentemente de cistitis, que contiene en combinación y respectivamente en cantidades farmacéuticamente eficaces (a) ácido hialurónico y/o sus sales con una masa molar media (peso molecular) inferior a 200 kDa y (b) al menos un sulfato de condroitina. 2. Preparación según la reivindicación 1, en la que (a) el ácido hialurónico y/o sus sales presenta una masa molar media en el intervalo de 50 kDa a 195 kDa, especialmente de 100 kDa a 195 kDa, preferentemente de 150 kDa a 190 kDa, de manera preferida de 175 kDa a 190 kDa. 3. Preparación según la reivindicación 1 ó 2, que contiene (a) ácido hialurónico y/o sus sales en cantidades del 0,02 % al 0,2 % en peso, especialmente del 0,03 % al 0,16 % en peso, preferentemente del 0,04 % al 0,12 % en peso, de manera preferida del 0,05 % al 0,10 % en peso, con respecto al peso total de la preparación. 4. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, en la que (a) el ácido hialurónico y/o sus sales es de origen no animal y/o en la que el ácido hialurónico y/o sus sales es de origen bacteriano, especialmente obteniéndose el ácido hialurónico y/o sus sales preferentemente de manera fermentativa de bacterias del género Streptococcus, especialmente Streptococcus lancefields, de manera preferida la cepa A de Streptococcus lancefields. 5. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, en la que (b) el sulfato de condroitina es de origen marino y/o en la que (b) el sulfato de condroitina presenta una masa molar media en el intervalo de 10 kDa a 70 kDa, especialmente de 20 kDa a 60 kDa, preferentemente de 25 kDa a 50 kDa, de manera preferida de 30 kDa a 40 kDa, 6. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, que contiene (b) el sulfato de condroitina en cantidades del 0,02 % al 0,2 % en peso, especialmente del 0,03 % al 0,16 % en peso, preferentemente del 0,04 % al 0,12 % en peso, de manera preferida del 0,05 % al 0,10 % en peso, con respecto al peso total de la preparación. 7. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, en la que la proporción de cantidades (proporción en peso) de (a) ácido hialurónico y/o sus sales por un lado con respecto a (b) sulfato de condroitina por otro lado en la preparación se encuentra en el intervalo de 0,25 : 2 a 2 : 0,25, especialmente de 0,5 : 1,5 a 1,5 : 0,5, preferentemente de 0,75: 1,25 a 1,25 :0,75, de manera especialmente preferida aproximadamente de 1 : 1. 8. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, en la que la preparación se encuentra en forma líquida, especialmente en forma de una solución acuosa o de una suspensión acuosa. 9. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición presenta una osmolaridad de 50 mOsmol/l a 1000 mOsmol/l, especialmente de 100 mOsmol/l a 800 mOsmol/l, preferentemente de 150 mOsmol/l a 600 mOsmol/l, de manera preferida de 200 mOsmol/l a 400 mOsmol/l, y/o en la que la preparación presenta un valor de pH de 6 a 8, especialmente de 6,5 a 7,8, preferentemente de 7 a 7,5, y/o en la que la preparación presenta, a una temperatura de 20 ºC, una viscosidad dinámica de 5.000 mPas a 12.000 mPas, especialmente de 6.000 mPas a 10.000 mPas, preferentemente de 7.500 mPas a 9.500 mPas, de manera preferida de 8.000 mPas a 9.000 mPas. 10. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, especialmente en forma de una solución acuosa o de una suspensión acuosa, que contiene en combinación (a) ácido hialurónico y/o sus sales, especialmente de origen no animal, preferentemente hialuronato de sodio, de manera preferida hialuronato de sodio de origen no animal, con una masa molar media (peso molecular) inferior a 200 kDa, especialmente con una masa molar en el intervalo de 50 kDa a 195 kDa, especialmente de 100 kDa a 195 kDa, preferentemente de 150 kDa a 190 kDa, de manera preferida de 175 kDa a 190 kDa, y/o especialmente con un contenido en principio activo de 0,2 mg/ml a 2,0 mg/ml, especialmente de 0,3 mg/ml a 1,6 mg/ml, preferentemente de 0,4 mg/ml a 1,2 mg/ml, de manera preferida de 0,5 mg/ml a 1,0 mg/ml de manera especialmente preferida de 0,7 mg/ml a 0,9 mg/ml, con respecto al volumen de la preparación, (b) al menos un sulfato de condroitina, especialmente de origen marino, especialmente con un contenido de principio activo de 0,2 mg/ml a 2,0 mg/ml, especialmente de 0,3 mg/ml a 1,6 mg/ml, preferentemente de 0,4 mg/ml a 1,2 mg/ml, de manera preferida de 0,5 mg/ml a 1,0 mg/ml, de manera especialmente preferida de 0,7 mg/ml a 0,9 mg/ml, y (c) eventualmente al menos un electrolito, preferentemente cloruro de sodio, especialmente con un contenido de 0,05 mg/ml a 0,3 mg/ml, especialmente de 0,07 mg/ml a 0,2 mg/ml, preferentemente de 0,1 mg/ml a 0,17 mg/ml, especialmente en la que la proporción de cantidades (proporción en peso) de (a) ácido hialurónico y/o sus sales, ES 2 367 454 T3 preferentemente hialuronato de sodio, por un lado con respecto a (b) sulfato de condroitina, por otro lado, en la preparación se encuentra en el intervalo de 0,25 : 2 a 2 : 0,25, especialmente de 0,5 : 1,5 a 1,5 : 0,5, preferentemente de 0,75 : 1,25 a 1,25 : 0,75, de manera especialmente preferida aproximadamente de 1 : 1. 11. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores para la instilación y/o para la aplicación 5 preferentemente tópica en la zona genitourinaria, especialmente en la vejiga urinaria. 12. Preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de cistitis, especialmente cistitis aguda o crónica, preferentemente cistitis intersticial, cistitis radiogénica y/o cistitis bacteriana crónica (cronificada), de manera preferida cistitis intersticial. 13. Recipiente, que contiene una preparación según una o varias de las reivindicaciones anteriores, especialmente 10 en forma de un frasco de tapón perforable con cierre preferentemente estéril. 14. Dispositivo de aplicación para la instilación y/o para la aplicación preferentemente tópica en la zona genitourinaria, especialmente en la vejiga urinaria, que contiene una preparación según una de las reivindicaciones 1 a 12. 15. Uso de una preparación según una de las reivindicaciones 1 a 12 para preparar un fármaco para el tratamiento 15 de enfermedades del tracto genitourinario, especialmente de enfermedades inflamatorias de la vejiga urinaria, preferentemente de cistitis, de manera preferida de cistitis intersticial, cistitis radiogénica y/o cistitis bacteriana cronificada, de manera especialmente preferida de cistitis intersticial. 16