PREPARACIÓN ELECTROQUÍMICA DE AMINAS ESTÉRICAMENTE IMPEDIDAS.

Método para la preparación de una amina que contiene el paso de reducir catódicamente un derivado de oxima correspondiente de la fórmula general (I) **Fórmula** donde R es alquilo de C1-6 o alquenilo de C2-6,

que está sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que se compone de fenilo, O-alquilo de C1-6, NH-alquilo de C1-6, N(alquilo de C1-6)2, OH y NH2; R 1 es H; alquilo de C1-6 o C(O)-alquilo de C1-6 y A representa un anillo hidrocarburo de 5, 6 ó 7 miembros el cual es saturado o tiene un enlace doble y en el cual opcionalmente se reemplaza al menos un grupo CH2 por -O-, -S- -NH-, -N=, o -N(alquilo de C1-6) y el cual se sustituye opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupocompuesto de fenilo, alquilo de C1-6, O-alquilo de C1-6, NH-alquilo de C1-6, N(alquilo de C1-6)2, OH y NH2; y donde con respecto al carbono de anillo que tiene el sustituyente R el derivado de oxima presenta un exceso de la forma R o S de al menos 10 %

La presente invención se refiere a un método para la preparación de una amina mediante reducción catódica de un derivado de oxima respectivo.

Los compuestos orgánicos con varios centros quirales con frecuencia son unidades estructurales y auxiliares importantes en la síntesis de otros compuestos orgánicos para incorporar a los centros quirales acabados de nombrar o para constituir un centro no racémico en éstos. En este caso con frecuencia como auxiliares se seleccionan compuestos que tienen un esqueleto comparativamente rígido y además grupos voluminosos que pueden ejercer una acción dirigente en la síntesis de otros compuestos orgánicos.

En este caso con frecuencia son de interés compuestos cíclicos que provienen del llamado "chiral pool". En particular pueden nombrarse terpenoides cíclicos.

Un ejemplo de tal compuesto es 8-fenilmentol que se emplea como auxiliar en la reacción asimétrica de Diels-Alder

(E. Corey, Angew. Chem. 114 (2002), 1724-1741; K.C. Nicolaou, Angew. Chem. 114 (2002), 1742-1773).

Aquí el grupo hidroxilo del mentol sirve como grupo funcional para introducir el auxiliar a un molécula para que en una reacción química posterior un centro proquiral se convierta en un centro quiral bajo la acción dirigente del auxiliar. Aunque aquí el mentol, que puede usarse a manera de ejemplo como componente alcohol de un éster, es comparativamente lábil y por lo tanto no es el agente de elección para cada reacción.

Por lo tanto existe una necesidad de proporcionar un análogo amínico del mentol, sus derivados o auxiliares quirales análogos.

El análogo amínico de mentol y 8-metilmentol se emplea, por ejemplo, por M. C. Schopohl et al., Angew. Chem. 115 (2003), 2724-2727 para investigar la diferenciación enantiofacial de moléculas individuales huéspedes de cafeína.

Para obtener análogos amínicos del mentol, M.C. Schopohl et al., Synthesis 17 (2003), 2689-2694 proponen preparar la amina correspondiente a partir de (+)-pulegona. Como primer paso en la síntesis el enlace doble etilénico se hace reaccionar con un reactivo de Grignard para introducir un radical en la posición 8. Esto hace posible la derivación en dicha posición 8. Debido a la reacción se produce un centro quiral en el carbono de anillo en posición 4, en cuyo caso la reacción de Grignard no es adecuada para discriminar entre la forma R y S. De esta manera se genera una mezcla de epímeros durante la reacción. Después de convertir la función ceto en una oxima se logra la obtención del (4S) epímero. En la subsiguiente reacción de Beauvault-Blanc con sodio en tolueno se convierte la función oxima en una función amino, en cuyo caso la función amino está presente en configuración trans en posición 4 con respecto del residuo alquilo.

Esto representa un paso decisivo en la síntesis para obtener una configuración de manera correspondiente a la del mentol.

En contraste con la reducción con sodio descrita arriba, en el caso de reducción heterogénea sobre catalizadores de metales de transición o bien no tiene lugar una reacción o la amina correspondiente se acompaña de una cantidad equimolar de una amina epimérica que puede separarse sólo con dificultad.

Sin embargo, lo desventajoso en la reacción descrita arriba es el empleo de sodio que se emplea además en cantidades comparativamente grandes.

De esta manera, un objetivo de la presente invención es proporcionar un método alternativo para preparar una amina con ayuda de un derivado de oxima correspondiente, que haga posible la discriminación de la forma R o S en un carbono del anillo que lleva la función oxima o un derivado de la misma y que tiene un sustituyente en la posición α.

El problema se resuelve mediante un método para la preparación de una amina que contiene el paso de

reducción catódica de un derivado de oxima correspondiente de la fórmula general (I) donde

**(Ver fórmula)**

R es alquilo de C1-6 o alquenilo de C2-6, el cual está sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto de fenilo, O-alquilo de C1-6, NH-alquilo de C1-6, N(alquilo de C1-6)2, OH y NH2;

R1 es H; alquilo de C1-6 o C(O)-alquilo de C1-6 y

A representa un anillo hidrocarburo de 5, 6 ó 7 miembros, el cual es saturado o tiene un enlace doble y en el cual, opcionalmente, al menos un grupo CH2 se reemplaza por -O-, -S- , -NH-, -N=, o -N(alquilo de C1-6)- y que se sustituye opcionalmente con uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados del grupo compuesto de fenilo, alquilo de C1-6, O-alquilo de C1-6, NH-alquilo de C1-6, N(alquilo de C1-6)2, OH y NH2;

y donde con respecto al carbono de anillo que tiene el sustituyente R, el derivado de oxima presenta un exceso de la forma R o S de al menos 10 %.

Se ha encontrado precisamente que de manera sorprendente la reducción catódica de un derivado de oxima correspondiente permite la discriminación deseada, arriba descrita y hace posible así una preparación electroquímica de aminas correspondientes en las que un residuo R se encuentra en posición α, el cual se encuentra en posición trans hacia la función amina, sin que deba emplearse sodio elemental, por ejemplo.

En el derivado de oxima de la fórmula general (I) el residuo R, que se ubica en la posición º hacia una función amina de más tarde, representa un residuo alquilo de C1-6 o un residuo alquenilo de C2-6, el cual está sin sustituir o presenta uno o varios sustituyentes. Como posibilidades para el o los sustituyentes se toman en consideración fenilo, O-alquilo de C1-6, NH-alquilo de C1-6, N(alquilo de C1-6)2, OH y NH2. Siempre que estén presentes varios sustituyentes, éstos pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo mencionado arriba.

Preferentemente, el residuo R es un alquilo de C1-6 o alquenilo de C2-6, que está sin sustituir o tiene un sustituyente a lo sumo.

En el marco de la presente invención, por el término "alquilo de C1-6" debe entenderse un residuo de alquilo que tiene 1 a 6 átomos de C y está ramificado o sin ramificar. Ejemplos de tales sustituyentes son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-1-butilo, n-2-butilo, sec. butilo, terc. butilo, n-1-pentilo, n-2-pentilo, n-3-pentilo, n-hexilo.

Además, en el marco de la presente invención, por el término "alquenilo de C2-6" debe entenderse un residuo de alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono y el cual está ramificado o sin ramificar. Ejemplos de éstos son vinilo, alilo, n-1-propenilo, n-2-propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo.

Preferentemente, el residuo R es un alquilo de C1-6 sin sustituir, un alquenilo de C2-6 sin sustituir o un alquilo de C1-6 sustituido con fenilo.

Muy particularmente se prefiere que R sea isopropilo, terc. butilo o 1-fenil-1-metiletilo.

El derivado de oxima de la fórmula general (I) puede ser una oxima como tal. Además, el hidrógeno del grupo oxima puede reemplazarse por un residuo de alquilo de C1-6 o de C(O)-alquilo de C1-6. Preferentemente el derivado de oxima es una oxima (R1 = H) o R1 es metilo o acetilo. Muy particularmente se prefiere que el derivado de oxima sea una oxima.

Además, el derivado de oxima de la fórmula general (I) tiene un anillo A. Este incluye el carbono que presenta la oxima o un análogo de la oxima, así como los carbonos que están directamente adyacentes a este carbono. En total, el anillo A tiene 5, 6 ó 7 átomos de anillo. El anillo A es un anillo de hidrocarburo que está saturado o tiene un enlace doble. Aquí el anillo A puede ser un anillo de ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano o ciclohepteno.

Además, un grupo CH2 del anillo A puede reemplazarse por -O-, -S-, -NH- o -N(alquilo de C1-6). También es posible que varios grupos CH2 se reemplacen por uno de los heteroátomos mencionados arriba. Para el caso en que en el anillo A estén presentes varios heteroátomos como átomos de anillo, éstos pueden seleccionarse independientemente uno de otro. Siempre que en el anillo A esté presente un enlace doble, puede ser para el caso que al menos un grupo CH2 se intercambie por un heteroátomo, y este al menos un heteroátomo representa nitrógeno, que este se presente como nitrógeno imino. También pueden estar presentes varios de estos nitrógenos.

En adición al residuo... [Seguir leyendo]

1. Método para la preparación de una amina que contiene el paso de reducir catódicamente un derivado de oxima correspondiente de la fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

5 donde

R es alquilo de C1-6 o alquenilo de C2-6, que está sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que se compone de fenilo, O-alquilo de C1-6, NH-alquilo de C1-6, N(alquilo de C1-6)2, OH y NH2;

R1 es H; alquilo de C1-6 o C(O)-alquilo de C1-6 y A representa un anillo hidrocarburo de 5, 6 ó 7 miembros el cual es saturado o tiene un enlace doble y en el cual opcionalmente se reemplaza al menos un grupo CH2 por -O-, -S- -NH-, -N=, o -N(alquilo de C1-6) y el cual se sustituye opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupocompuesto de fenilo, alquilo de C1-6, O-alquilo de C1-6, NH-alquilo de C1-6, N(alquilo de C1-6)2, OH y NH2; y donde con respecto al carbono de anillo que tiene el sustituyente R el derivado de oxima presenta un exceso de la forma R o S de al menos 10 %.

2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque R es isopropilo, terc. butilo o 2-fenil-2-propilo.

3. Método según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R1 es hidrógeno.

4. Método según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A es un ciclohexano o ciclohexeno el cual está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos metilo.

20 5. Método según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque con respecto al carbono de anillo que tiene el sustituyente R, el derivado de oxima presenta un exceso de epímeros de al menos 98 %.

6. Método según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el derivado de oxima se selecciona del grupo compuesto por

25 7. Método según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el producto obtenido es mentilamina, 8metilmentilamina o 8-fenilmentilamina.

**(Ver fórmula)**

8. Método según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la reducción se efectúa en una celda de flujo dividida.

9. Método según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el católito contiene agua, al menos un 30 alcohol o éter o mezclas de los mismos.

10. Método según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el anólito contiene agua, al menos un alcohol o una mezcla de los mismos.