PERLAS POROSAS Y PROCEDIMIENTO DE PRODUCCIÓN DE LAS MISMAS.

Una perla polimérica porosa hidrófila que comprende una matriz tridimensional de celdas abiertas de un material polimérico soluble en agua,

en la que la matriz tiene una estructura porosa que proporciona en la perla un volumen de intrusión de al menos aproximadamente 3 ml/g

La presente invención se refiere a perlas porosas y a procedimientos de producción de las mismas, en particular a un procedimiento de producir perlas poliméricas hidrófilas mediante liofilización de una gota que contiene un material polimérico en una fase continua de una emulsión de aceite en agua (AEA).

Los materiales poliméricos porosos se han usado en diversas aplicaciones y se ha probado que son 5 especialmente útiles en el campo biomédico, por ejemplo como marcajes o transportadores de dispositivos sensores, agentes de cromatografía de afinidad, para la inmovilización de enzimas y en la liberación de fármaco. Ciertos materiales poliméricos porosos se pueden producir usando emulsiones de fase interna alta (HIPE), que son emulsiones en las que el porcentaje en volumen de la fase interna suele ser superior a 74,05% (P. Hainey, y coI., Macromolecules 1991,24,117; N. R. Cameron, y col. Adv. Polym. Sci. 1996, 126, 163; A. Barobtainta, y col:, Chem 10 Commun., 2000, 221). Las patentes de EE.UU. nº 6.048.908; 6.100.306; 6.218.440 divulgan la síntesis directa de microperlas de HIPE mediante polimerización de suspensiones de gotas de HIPE. La estructura producida por una HIPE a menudo se denomina “estructura molde”. Una desventaja general de este procedimiento es que las partículas se producen con un intervalo de tamaño relativamente amplio. Además de esta desventaja, se pueden separar las fases de la emulsión durante el periodo relativamente largo de la polimerización de la suspensión. 15 Asimismo, no es posible producir materiales solubles en agua a través de este procedimiento porque los productos están altamente reticulados y son, por tanto, insolubles en agua.

Un procedimiento alternativo para producir materiales porosos a partir de emulsiones es congelar la emulsión muy rápido y "cerrar" su estructura. Usando un homogeneizador, las emulsiones se pueden elaborar con un disolvente polar dispersado en un disolvente no polar con un polímero disuelto y estas emulsiones se pueden 20 configurar vertiéndolas en un molde. Poniendo en contacto el molde con nitrógeno líquido, la emulsión se congela y después se expone a vacío. Después de liofilizar, los materiales porosos secos se pueden recopilar. La patente de EE.UU. nº 5, 723, 508 divulga un procedimiento para fabricar cuerpos de armazón de emulsión liofilizados introduciendo la emulsión en un molde que después se somete a etapas de congelación y liofilización. Los armazones se pueden utilizar en ingeniería de tejidos, tal como en la preparación de partículas óseas 25 desmineralizadas (Khang y col., Korea Polymer Journal, 2001, 9, 267). Un procedimiento alternativo de producir armazones temporales en ingeniería de tejidos es mediante la utilización de un procedimiento denominado “blanqueo con hielo”, que usa partículas de hielo en forma de un material pirógeno. Por ejemplo, la liofilización de una suspensión en hielo permite la generación de materiales porosos inactivados en hielo (Chen y coI., Materials Science & Engineering C, 2001, 17, 63). 30

La patente de EE.UU. nº 3.932.943 divulga un procedimiento de preparar productos biológicos liofilizados rociando soluciones que contenían componentes biológicamente activos o suspensiones coloidales en un baño móvil de fluorocarbono refrigerante y liofilizando las gotas congeladas resultantes. La patente de EE.UU. nº 4, 848, 094 divulga de forma adicional un procedimiento y aparato para generar gotas congeladas esencialmente esféricas de una composición líquida que comprenden sustancia biológica u orgánica. 35

Un procedimiento para producir perlas poliméricas esféricas con un control muy preciso del tamaño de la perla es mediante polimerización con sedimentación (E. Ruckenstein, y coI., Polymer, 1995, 36, 2857; E. Ruckenstein y coI., J. Appl. Polym. Sci., 1996, 61, 1949). En este procedimiento, las gotas de monómero se polimerizan parcialmente durante la sedimentación a través de un medio inmiscible, La distribución por tamaño de las perlas producidas de este modo puede ser muy estrecha porque las gotas están aisladas espacialmente entre sí 40 durante la sedimentación. La patente de EE.UU. nº 6.277.932 divulga un procedimiento de formación de perlas de fase inversa. De nuevo, ninguno de estos procedimientos puede producir materiales solubles en agua porque los polímeros están altamente químicamente reticulados.

Es un objeto de la presente invención proporcionar perlas altamente porosas con propiedades deseables tales como volúmenes elevados de intrusión (o, por el contrario, de densidades aparentes bajas), distribución por 45 tamaño uniforme, distribución por forma uniforme y, dependiendo del uso final de las perlas, solubilidad en agua. Es otro objeto de la invención proporcionar un procedimiento simple y eficaz para producir dichas perlas.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona una población de perlas poliméricas porosas hidrófilas, comprendiendo cada perla de la población una matriz tridimensional de celdas abiertas de un material polimérico hidrosoluble, en la que la matriz tiene una estructura porosa que proporciona en cada perla un 50 volumen de intrusión de al menos aproximadamente 3 ml/g, teniendo cada perla en la población una distribución por forma y por tamaño sustancialmente uniforme.

También se proporciona de acuerdo con la invención una perla polimérica porosa hidrófila que comprende una matriz tridimensional de celdas abiertas de un material polimérico soluble en agua, en la que la matriz tiene una estructura porosa que proporciona en la perla un volumen de intrusión de al menos aproximadamente 3 ml/g. 55

Preferentemente, el volumen de intrusión en cada perla es de al menos aproximadamente 3,5 ml/g, más preferentemente al menos aproximadamente 4 ml/g, incluso más preferentemente al menos aproximadamente 4,5 ml/g y más preferentemente al menos aproximadamente 5 ml/g. Por ejemplo, el volumen de intrusión puede ser de aproximadamente 3 ml/g a aproximadamente 20 ml/g, preferentemente de aproximadamente 3,5 ml/g a aproximadamente 18,0 ml/g, más preferentemente de aproximadamente 4 ml/g a aproximadamente 17 ml/g, incluso 5 más preferentemente de aproximadamente 4,5 ml/g a aproximadamente 16,5 ml/g y más preferentemente de aproximadamente 5 ml/g a aproximadamente 16 ml/g. Los volúmenes de intrusión de perlas particularmente preferidas de acuerdo con la invención son de aproximadamente 4 ml/g a aproximadamente 7 ml/g, incluso más preferentemente de aproximadamente 4,5 ml/g a aproximadamente 6,5 ml/g y más preferentemente de aproximadamente 55,5 ml/g a aproximadamente 6 ml/g. 10

Las perlas de acuerdo con este primer aspecto de la invención son hidrófilas, cuya estructura polimérica está formada de un material polimérico hidrosoluble. No obstante, en otro aspecto de la invención la población de perlas se tarta con un agente de reticulación químico para proporcionar perlas covalentemente articuladas que son insolubles en agua y de resistencia mecánica potenciada pero, por otro lado, mantienen características iguales o similares del volumen de intrusión, distribución por forma y distribución por tamaño como perlas no reticuladas. 15

La perla hidrófila porosa de la invención se puede formar a partir de una emulsión, preferentemente a partir de una emulsión con una fase interna en el intervalo de aproximadamente 50% a aproximadamente 80%.

La densidad aparente de la perla de la invención está, preferentemente, en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,0 g/cm3, más preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,75 g/cm3 y más preferentemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,5 g/cm3. 20

Las perlas de la invención se pueden obtener a partir de una emulsión mediante un procedimiento que se describirá más adelante en el presente documento. Generalmente, estas perlas exhiben más de un tipo distinto de poro, al menos un tipo de poro aparece de la evacuación de un componente acuoso de la emulsión de la matriz de perlas y al menos otro tipo de poro que aparece a partir de la evacuación de un componente orgánico de la emulsión de la matriz de perlas. Los tupos de poro pueden diferir en su forma, tamaño u otras características. A 25 menudo, la emulsión de partida comprenderá un emulsionante tensioactivo, en cuyo caso la matriz de la perla puede comprender además restos de tensioactivo. Dichos restos de tensioactivo pueden estar distribuidos a lo largo de la matriz y pueden estar unidos química o físicamente a la misma.

Preferentemente,...

1. Una perla polimérica porosa hidrófila que comprende una matriz tridimensional de celdas abiertas de un material polimérico soluble en agua, en la que la matriz tiene una estructura porosa que proporciona en la perla un volumen de intrusión de al menos aproximadamente 3 ml/g.

2. Una perla polimérica porosa hidrófila de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el 5 volumen de intrusión es de al menos aproximadamente 3,5 ml/g.

3. Una perla polimérica porosa hidrófila de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el volumen de intrusión es de al menos aproximadamente 4 ml/g.

4. Una perla polimérica porosa hidrófila de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el volumen de intrusión es de al menos aproximadamente 4,5 ml/g. 10

5. Una perla polimérica porosa hidrófila de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el volumen de intrusión es de al menos aproximadamente 5 ml/g.

6. Una perla polimérica porosa hidrófila de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 formada a partir de una emulsión.

7. Una perla polimérica porosa hidrófila de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la 15 emulsión tiene una fase interna en el intervalo de aproximadamente 50% a aproximadamente 80%.

8. Una perla polimérica porosa hidrófila de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la matriz comprende más de un tipo de poro distinto.

9. Una perla polimérica porosa hidrófila de acuerdo con una cualquiera de las 20 reivindicaciones 1 a 8, en la que la perla comprende restos de tensioactivo dispersados a través de la matriz.

10. Una perla polimérica porosa hidrófila de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que un ingrediente activo está dispuesto en la matriz.

11. Una población de perlas poliméricas porosas hidrófilas de acuerdo con una cualquiera de 25 las reivindicaciones 1 a 10, teniendo la población una distribución por tamaño sustancialmente uniforme.

12. Un procedimiento para producir una población de perlas poliméricas porosas hidrófilas de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende las etapas de:

a) proporcionar una emulsión que comprende una fase acuosa, una fase orgánica y un 30 material polimérico hidrófilo;

b) proporcionar un medio fluido a una temperatura eficaz para congelar la emulsión;

c) inyectar la emulsión en el medio de fluido para formar gotas congeladas;

d) aislar las gotas; y

e) liofilizar las gotas para formar perlas. 35

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que las perlas están reticuladas químicamente mediante un agente de reticulación tras liofilizar.

14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que la emulsión comprende un emulsionante.

15. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el 40 que la emulsión comprende una fase acuosa continua con el material polimérico hidrófilo disuelto en la misma y una fase orgánica discontinua.

16. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que el material polimérico se selecciona de uno o más del siguiente grupo de polímeros; poli(alcohol vinílico), poli(etilenglicol), poli(óxido de etileno), poli(vinilpirrolidona), 45 poli(ácido acrílico), poli(ácido acrílico—sal de sodio, poli(acrilamida), poli(sulfonato de estireno sódico), poli(ácido 2-acrilamido-2-metil-2-propanosulfónico) y polisacáridos.

17. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en el que la fase orgánica comprende un disolvente seleccionado de uno o más de heptano, n-hexano, isooctano, dodecano, decano, tolueno, xileno, ciclohexano, aceite mineral, 50 diclorometano, dicloroetano y tetracloroetano.

18. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en el que la fase acuosa comprende un ingrediente activo para incorporar en las perlas.

19. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, en el que la fase orgánica comprende un ingrediente activo hidrófobo para incorporar en las perlas.

20. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, en el 5 que el medio de congelación comprende un ingrediente activo para incorporar en las perlas.

21. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en el que el ingrediente activo se selecciona de uno o más del grupo siguiente: sustancias farmacéuticas activas, sales farmacéuticas, enzimas, pigmentos, agentes oxidantes, 10 agentes de limpieza, suavizantes de tejido, agentes de cuidados de ropa, blanqueadores, agentes reductores, aromas, fragancias, nanopartículas metálicas, vitamina y nutracéuticos.