PARTÍCULAS POLIMÉRICAS ESTIMULABLES QUE PRESENTAN FUNCIONES REACTIVAS, SU PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN Y SUS USOS.

Partículas esféricas de un diámetro comprendido entre 10 nm y 100 µm,

estando constituidas dichas partículas por cadenas poliméricas que contienen de aproximadamente 30 a 10.000 unidades monoméricas, idénticas o diferentes, derivadas de la polimerización de alquenos monocíclicos cuyo número de átomos de carbono constitutivos del ciclo es de aproximadamente 4 a 12, o de alquenos policíclicos cuyo número total de átomos de carbono constitutivos de los ciclos es de aproximadamente 6 a 20, estando sustituida al menos una de dichas unidades monoméricas con una cadena R que comprende un poli(óxido de etileno) de fórmula (A), dado el caso ligado de forma covalente a dichas unidades monoméricas a través de un puente hidrolizable -(CH2-CH2-O)n-X (A) en la que n representa un número entero de aproximadamente 50 a 340, especialmente de 70 a 200, y X representa una cadena alquilo o alquiloxilo de aproximadamente 1 a 10 átomos de carbono, que comprende una función reactiva de tipo OH, halógeno, NH2, C(O)X1, en la que X1 representa un átomo de hidrógeno, halógeno, un grupo OR' o NHR' en el que R' representa un átomo de hidrógeno o una cadena hidrocarbonada de aproximadamente 1 a 10 átomos de carbono, sustituida o no, o X representa un grupo que comprende una función fotosensible tal como polienos, estando dicha función reactiva implicada dado el caso en un enlace con un principio activo o una molécula biológica tal como una proteína, estando ligada dicha cadena R de forma covalente a dichas unidades monoméricas

La presente invención tiene como objeto partículas poliméricas, y más particularmente, nanopartículas poliméricas estimulables, es decir sensibles a un estímulo exterior tal como una variación de pH o temperatura, que presentan funciones reactivas, especialmente de tipo ácido, amina, alcohol o cloruro de ácido, en la periferia, así como su procedimiento de síntesis en una etapa y sus usos.

Se han descrito ya polímeros estimulables que presentan funciones reactivas obtenidas mediante encapsulación o adsorción de principios activos directamente en el material o en bolas adsorbidas o injertadas ellas mismas en el material.

No obstante, la adsorción no permite una liberación controlada del principio activo. En cuanto a la encapsulación, aunque permite una liberación controlada del principio activo, en contraposición es incompatible con un uso prolongado y/o cuando el material se somete a grandes tensiones (flujo, fricción, etc.)

Se han descrito ya igualmente nanopartículas poliméricas reactivas obtenidas mediante injerto covalente de principios activos sobre la nanopartícula funcionalizada. Sin embargo, la síntesis de dichas nanopartículas se hace en dos etapas (síntesis de látex y después reacción con el principio activo) y por tanto sin control directo del injerto (número aleatorio de funciones introducidas). Por otra parte, estas nanopartículas no poseen conjuntamente el principio activo y los sitios de anclaje que permiten la liberación del principio activo en un lugar específico. Estos materiales están destinados lo más frecuentemente a vectorización o a pruebas inmunológicas.

La presente invención tiene como objetivo proporcionar nuevas partículas poliméricas que comprenden una función reactiva, dado el caso implicada en un enlace con un principio activo o una molécula biológica tal como una proteína, estando ligada dicha función reactiva de forma covalente a dichos polímeros, estando obtenidos estos últimos en una sola etapa.

La invención se refiere a partículas esféricas de un diámetro comprendido entre 10 nm y 100 µm, estando constituidas dichas partículas por cadenas poliméricas que contienen de aproximadamente 30 a

10.000 unidades monoméricas, idénticas o diferentes, derivadas de la polimerización de alquenos monocíclicos cuyo número de átomos de carbono constitutivos del ciclo es de aproximadamente 4 a 12, o de alquenos policíclicos cuyo número total de átomos de carbono constitutivos de los ciclos es de aproximadamente 6 a 20, estando sustituida al menos una de dichas unidades monoméricas con una cadena R que comprende un poli(óxido de etileno) de fórmula (A), dado el caso ligado de forma covalente a dichas unidades monoméricas a través de un puente hidrolizable

–(CH2–CH2–O)n–X (A)

en la que n representa un número entero de aproximadamente 50 a 340, especialmente de 70 a 200, y X representa una cadena alquilo o alquiloxilo de aproximadamente 1 a 10 átomos de carbono, que comprende una función reactiva de tipo OH, halógeno, NH2, C(O)X1, en la que X1 representa un átomo de hidrógeno, halógeno, un grupo OR' o NHR' en el que R' representa un átomo de hidrógeno o una cadena hidrocarbonada de aproximadamente 1 a 10 átomos de carbono, sustituida o no, o X representa un grupo que comprende una función fotosensible tal como polienos, estando dicha función reactiva implicada dado el caso en un enlace con un principio activo o una molécula biológica tal como una proteína, estando ligada dicha cadena R de forma covalente a dicho monómero.

La invención tiene más particularmente como objeto partículas esféricas tales como las definidas anteriormente, caracterizadas porque las unidades monoméricas derivan de la polimerización de alquenos monocíclicos, y son de la fórmula (Z1) siguiente

=[CH–R1–CH]= (Z1)

en la que R1 representa una cadena hidrocarbonada de 2 a 10 átomos de carbono, saturada o no, estando dichas unidades monoméricas sustituidas dado el caso con una cadena R, o directamente con un grupo X, tales como se definen anteriormente.

La invención se refiere más particularmente a partículas esféricas tales como se definen anteriormente, caracterizadas porque los alquenos monocíclicos de los que provienen las unidades monoméricas son:

 ciclobuteno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1a) siguiente:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

 ciclopenteno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1b) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 ciclopentadieno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1c) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 ciclohexano que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1d) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 ciclohexadieno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1e) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 ciclohepteno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1f) siguiente:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

 cicloocteno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1h) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 ciclooctapolieno, especialmente cicloocta–1,5–dieno, que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1i) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 ciclononeno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1j) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 ciclononadieno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1k) siguiente:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

 ciclodeceno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1l) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 ciclodeca–1,5–dieno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1m) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 ciclododeceno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1n) siguiente;

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

 o también acetato de 2,3,4,5–tetrahidrooxepin–2–ilo, ciclopentadeceno, paraciclofano o ferrocenofano. La invención se refiere igualmente a partículas esféricas tales como se definen anteriormente, 5 caracterizadas porque las unidades monoméricas derivan de la polimerización de alquenos policíclicos, y son:  de la fórmula (Z2) siguiente =[CH–R2–CH]= (Z2) en la que R2 representa: 10  un ciclo de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que:

 Y representa –CH2– o un heteroátomo, o un grupo –CHR–, o un grupo –CHX–, siendo R y X tales como se definen anteriormente,

15  Y1 e Y2, independientemente entre sí, representan H, o una cadena R, o un grupo X anteriormente mencionados, o forman en asociación con los átomos de carbono que los portan un ciclo de 4 a 8 átomos de carbono, estando sustituido este ciclo dado el caso con una cadena R o un grupo X anteriormente mencionados,

 a representa un enlace sencillo o doble,

20  o un ciclo de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que  Y' representa –CH2-, o un heteroátomo, o un grupo –CHR, o un grupo –CHX-, siendo R y X tales como se definen anteriormente,  Y'1 e Y'2, independientemente entre sí, representan -CH2-, o un grupo -C(O), o un grupo -COR,

o un grupo –C-OX, siendo R y X tales como se definen anteriormente,

**(Ver fórmula)**

 de la fórmula (Z3) siguiente

**(Ver fórmula)**

en la que R3 representa:  un ciclo de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que:  n1 y n2, independientemente entre sí, representan 0 o 1,  Y" representa -CH2-, o un grupo -CHR-, o un grupo -CHX-, siendo R y X tales como se definen

anteriormente, 10  Y"1 e Y"2, independientemente... [Seguir leyendo]

1. Partículas esféricas de un diámetro comprendido entre 10 nm y 100 µm, estando constituidas dichas partículas por cadenas poliméricas que contienen de aproximadamente 30 a 10.000 unidades monoméricas, idénticas o diferentes, derivadas de la polimerización de alquenos monocíclicos cuyo número de átomos de carbono constitutivos del ciclo es de aproximadamente 4 a 12, o de alquenos policíclicos cuyo número total de átomos de carbono constitutivos de los ciclos es de aproximadamente 6 a 20, estando sustituida al menos una de dichas unidades monoméricas con una cadena R que comprende un poli(óxido de etileno) de fórmula (A), dado el caso ligado de forma covalente a dichas unidades monoméricas a través de un puente hidrolizable -(CH2-CH2-O)n-X (A)

en la que n representa un número entero de aproximadamente 50 a 340, especialmente de 70 a 200, y X representa una cadena alquilo o alquiloxilo de aproximadamente 1 a 10 átomos de carbono, que comprende una función reactiva de tipo OH, halógeno, NH2, C(O)X1, en la que X1 representa un átomo de hidrógeno, halógeno, un grupo OR' o NHR' en el que R' representa un átomo de hidrógeno o una cadena hidrocarbonada de aproximadamente 1 a 10 átomos de carbono, sustituida o no, o X representa un grupo que comprende una función fotosensible tal como polienos, estando dicha función reactiva implicada dado el caso en un enlace con un principio activo o una molécula biológica tal como una proteína, estando ligada dicha cadena R de forma covalente a dichas unidades monoméricas.

2. Partículas esféricas según la reivindicación 1, caracterizadas porque las unidades monoméricas 20 derivan de la polimerización de alquenos monocíclicos y son de la fórmula (Z1) siguiente

=[CH-R1-CH]= (Z1)

en la que R1 representa una cadena hidrocarbonada de 2 a 10 átomos de carbono, saturada o no, estando sustituidas dichas unidades monoméricas dado el caso con una cadena R, o directamente con un grupo X, tales como se definen en la reivindicación 1.

3. Partículas esféricas según la reivindicación 1 o 2, caracterizadas porque los alquenos monocíclicos de los que provienen las unidades monoméricas son:

 ciclobuteno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1a) siguiente:

**(Ver fórmula)**

30  ciclopenteno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1b) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 ciclopentadieno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1c) siguiente:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

 ciclohexano que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1d) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 ciclohexadieno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1e) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 ciclohepteno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1f) siguiente:

**(Ver fórmula)**

10  cicloocteno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1h) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 ciclooctapolieno, especialmente cicloocta-1,5-dieno, que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1i) siguiente:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

 ciclononeno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1j) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 ciclononadieno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1k) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 ciclodeceno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1l) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 ciclodeca-1,5-dieno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1m) siguiente:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

 ciclododeceno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z1n) siguiente;

**(Ver fórmula)**

5  o también acetato de 2,3,4,5-tetrahidrooxepin-2-ilo, ciclopentadeceno, paraciclofano o ferrocenofano.

4. Partículas esféricas según la reivindicación 1, caracterizadas porque las unidades monoméricas derivan de la polimerización de alquenos policíclicos y son:

10  de la fórmula (Z2) siguiente

=[CH-R2-CH]= (Z2)

en la que R2 representa:

 un ciclo de fórmula

**(Ver fórmula)**

15 en la que:

 Y representa -CH2- o un heteroátomo, o un grupo –CHR-, o un grupo –CHX-, siendo R y X tales como se definen en la reivindicación 1,

 Y1 e Y2, independientemente entre sí, representan H, o una cadena R, o un grupo X anteriormente mencionados, o forman en asociación con los átomos de carbono que los portan 20 un ciclo de 4 a 8 átomos de carbono, estando sustituido este ciclo dado el caso con una cadena

**(Ver fórmula)**

R o un grupo X anteriormente mencionados,  a representa un enlace sencillo o doble,  o un ciclo de fórmula

**(Ver fórmula)**

5 en la que  Y' representa -CH2-, o un heteroátomo, o un grupo –CHR, o un grupo –CHX-, siendo R y X tales como se definen anteriormente,  Y'1 e Y'2, independientemente entre sí, representan -CH2-, o un grupo -C(O), o un grupo -COR, o un grupo –C-OX, siendo R y X tales como se definen anteriormente, 10  de la fórmula (Z3) siguiente

**(Ver fórmula)**

en la que R3 representa:  un ciclo de fórmula

**(Ver fórmula)**

15 en la que:  n1 y n2, independientemente entre sí, representan 0 o 1,  Y" representa -CH2-, o un grupo -CHR-, o un grupo -CHX-, siendo R y X tales como se definen

anteriormente,  Y"1 e Y"2, independientemente entre sí, representan una cadena hidrocarbonada de 0 a 10 20 átomos de carbono,  o un ciclo de fórmula

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que Y" e Y"a, independientemente entre sí, representan -CH2-, o un grupo -CHR-, o un grupo -CHX-, siendo R y X tales como se definen anteriormente

 o un ciclo de fórmula

**(Ver fórmula)**

5 en la que Y" e Y"a, independientemente entre sí, representan -CH2-, o un grupo -CHR-, o un grupo -CHX-, siendo R y X tales como se definen anteriormente.

5. Partículas esféricas según la reivindicación 1 o 4, caracterizadas porque los alquenos policíclicos de los que provienen las unidades monoméricas son:

 monómeros que contienen un ciclo de ciclobuteno que conduce a un polímero que comprende 10 unidades monoméricas de la fórmula (Z2a) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 monómeros que contienen un ciclo de ciclopenteno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z2b) siguiente:

**(Ver fórmula)**

15  norborneno (biciclo[2.2.1]hept-2-eno) que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z2c) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 norbornadieno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z2d) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 7-oxanorborneno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z2e) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 7-oxanorbornadieno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z2f) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 norbornadieno dimérico que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z3a) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 diciclopentadieno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z3b) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 tetraciclododecadieno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de la fórmula (Z3c) siguiente:

**(Ver fórmula)**

 o biciclo[5.1.0]oct-2-eno o biciclo[6.1.0]non-4-eno.

6. Partículas esféricas según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque los 10 alquenos mono- o policíclicos de los que provienen las unidades monoméricas son:

 norborneno (biciclo[2.2.1]hept-2-eno) que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de fórmula (Z2c),

 tetraciclododecadieno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de fórmula (Z3c),

 diciclopentadieno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de fórmula (Z3b),

 norbornadieno dimérico que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de fórmula (Z3a),

 cicloocta-1,5-dieno que conduce a un polímero que comprende unidades monoméricas de fórmula (Zli).

7. Partículas esféricas según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque al menos un 0,5% hasta un 100% de las unidades monoméricas están sustituidas con una cadena R tal como se define en la reivindicación 1.

8. Partículas esféricas según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizadas porque comprenden:

 entre aproximadamente un 0,5% y un 100% de unidades monoméricas sustituidas con una cadena R tal como se define en la reivindicación 1, siendo dicha cadena R idéntica para estos monómeros,

 y entre aproximadamente un 0,5% y un 99,5% de unidades monoméricas sustituidas con una cadena R tal como se define en la reivindicación 1, siendo dicha cadena R de estos monómeros diferente de la cadena R de los monómeros precedentes,

 y/o entre aproximadamente un 0,5% y un 99,5% de unidades monoméricas sustituidas directamente con un grupo X tal como se define en la reivindicación 1, siendo este grupo X de estos monómeros idéntico o diferente al grupo X de la cadena R de los monómeros precedentes,

 y/o entre aproximadamente un 1% y un 99,5% de unidades monoméricas no sustituidas,

sumando 100% el total de porcentajes de los diferentes monómeros anteriormente mencionados.

9. Partículas esféricas según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas porque la o las cadenas R sustituyentes de las unidades monoméricas se representan por la fórmula

- CH2-O-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-O-X

en la que n es tal como se define en la reivindicación 1, y X representa H, -CH2-COOH, -CH2-COCl o CH2-COY, representando Y un principio activo o una molécula biológica tal como una proteína.

10. Partículas esféricas según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas porque la o las cadenas R que comprenden un poli(óxido de etileno) de fórmula (A) ligado de forma covalente a una partícula a través de un puente hidrolizable elegido entre encadenamientos de aproximadamente 1 a 10 motivos de ε-caprolactona, o funciones -OC(O)-, -C(O)OC(O)- o -C(O)-NH-.

11. Partículas esféricas según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizadas porque la o las cadenas R que comprenden un poli(óxido de etileno) de fórmula (A) ligado de forma covalente a un puente hidrolizable, elegido entre encadenamientos de aproximadamente 1 a 10 motivos de εcaprolactona, se representan por la fórmula

- CH2-(O-CO-(CH2)5)t-O-CO-(CH2)5-O-CO-(CH2)2-CO-O-(CH2-CH2-O)n-(CH2)2-O-X

en la que t representa un número entero comprendido entre 1 y 10 y X representa H, -CH2-COOH, -CH2COCl, o -CH2-COY, representando Y un principio activo o una molécula biológica tal como una proteína.

12. Partículas esféricas según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizadas porque el principio activo se elige entre las moléculas usadas en terapia, cosmética, perfumería o para recubrimientos de superficie, tales como pinturas o antiincrustantes.

13. Partículas esféricas según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadas porque el principio activo es un medicamento usado en terapia elegido especialmente entre aquellos de las clases terapéuticas siguientes: antiinflamatorios, especialmente indometacina, anticancerosos, antibióticos, anticoagulantes o antimitóticos.

14. Partículas esféricas según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadas porque la molécula biológica se elige entre las proteínas susceptibles de ligarse a una diana biológica intra- o extracelular, o a anticuerpos o a cualquier otro ligando específico.

15. Partículas esféricas según la reivindicación 14, caracterizadas porque la molécula biológica se elige entre las proteínas siguientes: avidina, albúmina y factores de crecimiento tales como VEGF.

16. Composiciones farmacéuticas que comprenden partículas esféricas según una de las reivindicaciones 1 a 15, en las que el o los diferentes grupos X contienen un principio activo imagen11

5 medicamentoso, dado el caso en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, especialmente para uso en forma parenteral.

17. Composiciones cosméticas que comprenden partículas esféricas según una de las reivindicaciones 1 a 15, en las que el o los diferentes grupos X contienen un principio activo usado en cosmética, dado el caso en asociación con un vehículo apropiado, especialmente para aplicación en forma de emulsiones y cremas.

18. Composiciones de recubrimiento de superficie que comprenden partículas esféricas según una de las reivindicaciones 1 a 15, en las que el o los diferentes grupos X contienen un principio activo usado para recubrimientos de superficie, dado el caso en asociación con un vehículo apropiado.

19. Procedimiento de preparación de partículas esféricas definidas en una de las reivindicaciones 1 a

15 15, caracterizado porque comprende una etapa de polimerización de un alqueno mono- o policíclico tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 5, sustituido con una cadena R tal como se define en las reivindicaciones 1 y 9 a 11, estando efectuada esta etapa de polimerización eventualmente en presencia de

 uno o varios alquenos mono- o policíclicos tales como se definen en una de las reivindicaciones 1 a 5, idénticos o diferentes al precedente, y sustituidos con una cadena R tal como se define en la reivindicación 1 y 9 a 11, siendo dicha cadena R diferente de la sustituyente del alqueno mono- o policíclico anteriormente mencionado,

 y/o uno o varios alqueno mono- o policíclicos tales como se definen en una de las reivindicaciones 1 a 5, idénticos o diferentes al precedente, y sustituidos con un grupo X tal como 25 se define en la reivindicación 1, siendo este grupo X idéntico o diferente al grupo X de la cadena

R de los alquenos precedentes,

 y/o uno o varios alquenos mono- o policíclicos tales como se definen en una de las reivindicaciones 1 a 5, idénticos o diferentes al precedente, no estando sustituidos dichos alquenos,

30 estando efectuada dicha polimerización con agitación en presencia de un complejo de metal de transición como cebador de la reacción elegido especialmente entre aquellos de los grupos IV o VI o VIII, tal como rutenio, osmio, molibdeno, wolframio, iridio o titanio, en medio polar o apolar, especialmente con la ayuda de los complejos basados en rutenio siguientes: RuCl3, RuCl2(PCy3)2CHPh.

20. Alquenos mono- o policíclicos, caracterizados porque están sustituidos con una cadena R o un grupo X tales como se definen en la reivindicación 1, a condición de que el alqueno de la fórmula siguiente esté excluido: