Forma opioide de dosificación oral de liberación sostenida que comprende una mezcla de un agonista opioide seleccionado del grupo que comprende oxicodona,

hidrocodona, hidromorfona, morfina, metadona, oximorfona, fentanilo y sufentanilo, en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, y un antagonista opioide seleccionado del grupo que comprende naltrexona, nalmefeno y naloxona, en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar pacientes con síndrome de piernas inquietas (RLS)

La invención se refiere al tratamiento del síndrome de las piernas inquietas (RLS). En particular, la invención se refiere al uso de formas opioides de dosificación oral y liberación sostenida para la fabricación de preparaciones para el tratamiento del RLS. Las preparaciones pueden utilizarse para tratar el insomnio y trastornos del sueño asociados al RLS. 5

Antecedentes de la invención

El síndrome de las piernas inquietas (RLS) es un trastorno neurológico caracterizado por sensaciones desagradables en las piernas y un impulso incontrolable de moverse cuando se descansa, en un esfuerzo por aliviar estas sensaciones. Las sensaciones del RLS son descritas con frecuencia por la gente como quemazón, reptaciones, tirones, o como un hormigueo de insectos dentro de las piernas. Con frecuencia denominadas 10 parestesias (sensaciones anormales) o disestesias (sensaciones anormales desagradables), las sensaciones varían en severidad desde incómodas, pasando por irritantes, hasta dolorosas.

El aspecto más característico o inusual de la condición es que al echarse y tratar de relajarse se activan los síntomas. Como consecuencia, la mayoría de la gente con RLS tiene dificultades para dormirse y permanecer dormido. Si se deja sin tratamiento, la condición provoca agotamiento y fatiga diurna. Mucha gente con RLS informa 15 de que su trabajo, relaciones personales y actividades de la vida cotidiana se ven afectados fuertemente como consecuencia de su agotamiento. Con frecuencia son incapaces de concentrarse, presentan deterioro de la memoria, o no consiguen llevar a cabo las tareas diarias.

El RLS se produce en ambos sexos, aunque la incidencia puede ser ligeramente mayor en mujeres. Aunque el síndrome puede empezar a cualquier edad, incluso hasta en la infancia, la mayoría de los pacientes que 20 se ven afectados de forma severa son de mediana edad o mayores. Además, la severidad del trastorno parece incrementarse con la edad. Los pacientes mayores experimentan síntomas más frecuentemente y durante periodos más largos de tiempo.

Más del 80 por ciento de la gente con RLS experimenta también una condición más común conocida como trastorno periódico de movimiento de las extremidades (PLMD). El PLMD se caracteriza por movimientos 25 involuntarios de contracciones o sacudidas de las piernas mientras se duerme, que se producen típicamente entre cada 10 y cada 60 segundos, algunas veces durante toda la noche. Los síntomas provocan despertares repetidos y una interrupción severa del sueño. A diferencia del RLS, los movimientos provocados por el PLMD son involuntarios – la gente no tiene control sobre los mismos. Aunque la mayoría de los pacientes con RLS desarrollan también PLMD, la gente con PLMD no desarrolla generalmente RLS. Igual que el RLS, la causa del PLMD es desconocida. 30 Dentro del significado de la presente invención “tratamiento del RLS” significa también “tratamiento del RLS y/o PLMD”.

Tal como se ha descrito anteriormente, la gente con RLS tienen sensaciones de incomodidad en las piernas, especialmente cuando se sientan o se echan, acompañadas por un impulso de moverse de un lado a otro. Estas sensaciones se producen habitualmente a un nivel profundo en el interior de la pierna, entre la rodilla y el 35 tobillo; más raramente, se producen en los pies, muslos, brazos y manos. Aunque las sensaciones pueden producirse solamente en un lado del cuerpo, las mismas afectan la mayoría de las veces a ambos lados.

Debido a que el movimiento de las piernas (u otras partes afectadas del cuerpo) alivia el malestar, la gente con RLS mantiene con frecuencia las piernas en movimiento para minimizar o evitar las sensaciones. Pueden pasearse de un lado a otro, mover constantemente las piernas mientras están sentados y dar vueltas en la cama. 40

La mayoría de la gente encuentra que los síntomas son menos perceptibles durante el día y más pronunciados por la tarde o por la noche, especialmente durante la conciliación del sueño. Para mucha gente, los síntomas desaparecen en las primeras horas de la mañana, permitiendo un sueño más reparador en esos momentos. Otras situaciones desencadenantes son periodos de inactividad tales como viajes largos en coche, estar sentado en un cine, vuelos de larga distancia, inmovilización en una escayola, o ejercicios de relajación. 45

Los síntomas del RLS varían en severidad y duración de una persona a otra. El RLS moderado se produce episódicamente, con sólo un trastorno leve de conciliación del sueño, y provoca poca ansiedad. En casos moderadamente severos, los síntomas se producen sólo una vez o dos veces por semana pero dan como resultado un retardo significativo de la conciliación del sueño, con algún trastorno de la función diurna. En casos severos de RLS, los síntomas se producen más de dos veces por semana y dan como resultado una interrupción agobiante del 50 sueño y un deterioro de la función diurna.

Los síntomas pueden dar comienzo en cualquier etapa de la vida, aunque el trastorno se hace más común al aumentar la edad. Algunas veces la gente experimentará una mejora espontánea durante un periodo de semanas o meses. Aunque poco frecuente, también puede producirse una mejora espontánea durante un periodo de años. Si se producen estas mejoras, esto es así habitualmente durante las primeras fases del trastorno. En 55 general, sin embargo, los síntomas se hacen más severos con el tiempo.

Generalmente los agentes dopaminérgicos, en gran medida utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson, han demostrado que reducen síntomas del RLS y el PLMD y se consideran el tratamiento inicial preferido. Se pueden prescribir benzodiacepinas (tales como clonazepam y diazepam) para pacientes que presenten síntomas leves o intermitentes. Estos fármacos ayudan a obtener un sueño más reparador, pero no alivian completamente los síntomas del RLS y pueden provocar somnolencia diurna. 5

Los anticonvulsivantes tales como carbamazepina y gabapentina son también útiles para algunos pacientes, ya que disminuyen las alteraciones sensoriales (sensaciones de reptación y hormigueo). El vértigo, la fatiga y la somnolencia se encuentran entre los posibles efectos secundarios.

Se han sugerido opioides para el tratamiento del RLS (véase Sleep, Vol. 16, 1993, págs. 327-332, de A. S. Waltersn et al.). Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de preparaciones que contengan opioides, con un 10 cumplimiento mejorado del paciente, y que sean ventajosos para una medicación constante. El cumplimiento a largo plazo es altamente deseable.

Objetivos y resumen de la invención

Es un objetivo de la invención proporcionar una forma opioide de dosificación oral con una duración prolongada de acción, preferentemente al menos 12 horas, más preferentemente al menos 24 horas para el 15 tratamiento de síntomas de RLS de moderados a severos, preferentemente síntomas de RLS severos.

Es un objetivo adicional de la invención proporcionar preparaciones opioides tal como se ha expresado en líneas generales anteriormente, las cuales provocan menos efectos secundarios, tales como depresión respiratoria y estreñimiento severo, y que se proporcionan con características para evitar el abuso.

La invención comprende además formas de dosificación oral de liberación sostenida para la fabricación 20 de un medicamento para el tratamiento de pacientes con síntomas de RLS, según se reivindica.

El alcance de la invención queda limitado por las reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada de la invención

En el contexto de la invención, la expresión “composición opioide” u “opioide” o “activo” se utiliza de forma intercambiable y se considera de manera que incluye agonistas opioides y antagonistas opioides y 25 agonistas/antagonistas opioides mezclados así como mezclas de los mismos.

Las preparaciones de acuerdo con la presente invención comprenden una mezcla o un agonista opioide y un antagonista opioide.

En el contexto de la invención, la expresión “formulaciones o formas de dosificación de liberación lenta” o “formulaciones o formas de dosificación retardadas” o “formulaciones o formas de dosificación de liberación 30 sostenida” o “formulaciones o formas de dosificación con duración prolongada de la acción” se utilizan de manera intercambiable y se entiende que son formulaciones o formas de dosificación...

1. Forma opioide de dosificación oral de liberación sostenida que comprende una mezcla de un agonista opioide seleccionado del grupo que comprende oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, morfina, metadona, oximorfona, fentanilo y sufentanilo, en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, y un antagonista opioide seleccionado del grupo que comprende naltrexona, nalmefeno y naloxona, en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un 5 medicamento para tratar pacientes con síndrome de piernas inquietas (RLS).

2. Forma opioide de dosificación oral de liberación sostenida que comprende una mezcla de un agonista opioide seleccionado del grupo que comprende oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, morfina, metadona, oximorfona, fentanilo y sufentanilo, en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, y un antagonista opioide seleccionado del grupo que comprende naltrexona, nalmefeno y 10 naloxona, en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar pacientes con síndrome de piernas inquietas (RLS), que proporciona un tratamiento eficaz cuando se administra cada 12 horas en estado de equilibrio.

3. Forma opioide de dosificación oral de liberación sostenida que comprende una mezcla de un agonista opioide seleccionado del grupo que comprende oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, morfina, 15 metadona, oximorfona, fentanilo y sufentanilo, en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, y un antagonista opioide seleccionado del grupo que comprende naltrexona, nalmefeno y naloxona, en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar pacientes con síndrome de piernas inquietas (RLS), que proporciona un tratamiento eficaz cuando se administra cada 24 horas en estado de equilibrio. 20

4. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que la forma de dosificación oral contiene oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

5. Uso según las reivindicaciones 1 a 3, en el que la forma de dosificación oral comprende morfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

6. Uso según las reivindicaciones 1 a 4, en el que la forma de dosificación oral comprende una mezcla de 25 oxicodona y naloxona, en forma de la base libre o como sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que la forma de dosificación oral es una preparación farmacéutica estable al almacenamiento y los compuestos activos se liberan desde la preparación de una manera sostenida, invariable e independiente. 30

8. Uso según la reivindicación 6 ó 7, en el que la oxicodona está presente en exceso en relación con la cantidad de naloxona de la dosificación unitaria.

9. Uso según las reivindicaciones 6 a 8, en el que la naloxona está presente en un intervalo de cantidades de entre 1 y 50 mg.

10. Uso según las reivindicaciones 6 a 9, en el que la oxicodona está presente en un intervalo de cantidades 35 de entre 10 y 150 mg, preferentemente de entre 10 y 80 mg.

11. Uso según las reivindicaciones 6 a 10, en el que la oxicodona y la naloxona están presentes en intervalos de relación de pesos de como máximo 25:1, preferentemente como máximo 20:1, 15:1, de forma especial preferentemente de 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 ó 1:1.