Forma posológica opioide oral de liberación controlada que contiene oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y está destinada a ser usada para tratar la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)

La invención se refiere al tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). En particular, la invención se refiere al uso de opioides para la fabricación de preparaciones para el tratamiento de la EPOC. Las preparaciones inventivas pueden usarse para tratar la disnea asociada a la EPOC y al tipo de paciente de EPOC llamado “soplador rosado”, que es uno de los dos estereotipos de la EPOC severa.

Antecedentes de la invención

La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, o EPOC según sus siglas, es una enfermedad progresiva de los pulmones que afecta a millones de personas cada año. Esta enfermedad es ocasionada por un bloqueo de las vías aéreas en los pulmones, y no tiene cura.

La EPOC está relacionada con una serie de trastornos pulmonares crónicos que obstruyen las vías aéreas, tales como el enfisema y la bronquitis crónica. El enfisema se produce cuando han sido dañados algunos de los sacos aéreos situados en las profundidades de los pulmones. Esto redunda en un menor número de sacos aéreos mayores que tienen una escasa capacidad de intercambio gaseoso.

La disnea, que es el síntoma más discapacitante, comienza habitualmente tras los cincuenta años de edad y empeora progresivamente. Una gran variación del grado de disnea de día a día puede indicar broncoespasmo. La disnea es más severa y más común entre los hombres. Cuando está presente, la respiración sibilante se nota por lo común primeramente cuando el paciente está en posición supina. Posteriormente puede darse en cualquier posición y va habitualmente asociada al broncoespasmo.

Si se desarrolla hipoxemia, pueden darse sutiles signos de disfunción mental, tales como una incapacidad para concentrarse y una reducida memoria a corto plazo. Posteriormente puede desarrollarse hipercapnia, y la misma puede conducir lentamente a un hinchamiento cerebral y una adicional disfunción, redundando en confusión, letargia y creciente somnolencia.

Los signos de obstrucción severa incluyen a la respiración con labios fruncidos, la cual retarda el cierre de las vías aéreas para que pueda mantenerse un gran volumen de ventilación pulmonar y puedan funcionar más eficientemente los músculos respiratorios; a la respiración en posición de sentado con los codos apoyados en los muslos o en una mesa, la cual puede fijar el tórax superior e incrementar la curvatura del diafragma, haciendo que la respiración sea más eficiente; y al uso de músculos extratorácicos (como p. ej. el esternocleidomastoideo).

Habitualmente se dan como resultado de una infección con virus, Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae exacerbaciones de la bronquitis obstructiva en los pacientes con EPOC. Puede no aparecer fiebre ni leucocitosis. El empeoramiento de la obstrucción de las vías aéreas a menudo conduce a una creciente disnea. La hipoxemia o la hipercapnia acompañando a una infección respiratoria pueden conducir a confusión y agitación continua, que pueden malinterpretarse como un cambio relacionado con la edad.

En la EPOC severa, dos estereotipos - el soplador rosado y el abotargado azul - ayudan a definir los extremos de la enfermedad. Los pacientes presentan en su mayoría características de ambos estereotipos. El soplador rosado es típicamente un paciente asténico y enfisematoso con tórax en tonel que presenta respiración con labios fruncidos y no tiene cianosis o edema. Habitualmente, un paciente de este tipo usa músculos extratorácicos para respirar, produce esputo mínimo y experimenta poca fluctuación del nivel de disnea de día en día. Son reducidas las excursiones diafragmáticas, y son distantes los sonidos respiratorios y cardíacos. El tórax en tonel es inespecífico, porque las personas de edad avanzada tienen comúnmente una incrementada adaptabilidad pulmonar y mayores volúmenes pulmonares en reposo. El abotargado azul típicamente tiene sobrepeso, es cianótico y edematoso y tiene una tos productiva crónica. Los abotargados azules de edad avanzada son poco comunes porque los abotargados azules a menudo tienen cor pulmonale, el cual conduce rápidamente a la muerte si no es tratado de manera apropiada.

El tratamiento para la bronquitis crónica y el enfisema es paliativo, y no curativo. Se le considera exitoso cuando produce un favorable equilibrio entre el alivio sintomático y los efectos adversos relacionados con las drogas.

Además de ser un broncodilatador, la teofilina puede también ser un suave estimulante respiratorio.

A menudo son también eficaces los β2-simpatomiméticos inhalados. Los corticosteroides son beneficiosos durante las exacerbaciones agudas del broncoespasmo en pacientes de edad avanzada con EPOC severa y pueden reducir el tiempo de estancia en la unidad de cuidados intensivos y en el hospital. La terapia sistemática a largo plazo con corticosteroides (prednisona a razón de 10 a 20 mg/día o su equivalente) es también beneficiosa en pacientes seleccionados con EPOC en estadio terminal en los que son ineficaces todas las otras formas de terapia.

La hipercapnia comúnmente acompaña a la severa obstrucción de las vías aéreas. Un rápido ascenso de la presión parcial de CO2 (Pco2) con una caída del PH sugiere que el paciente tiene los músculos respiratorios fatigados y necesita una terapia más intensiva, quizá incluyendo un soporte ventilatorio.

Se piensa que la disnea resulta de una fatiga de los músculos respiratorios ocasionada por una inapropiada cantidad de trabajo para un determinado nivel de ventilación o hipoxemia. Por consiguiente, se hacen intentos para fortalecer los músculos respiratorios, reducir la cantidad de trabajo de los músculos respiratorios, reducir las necesidades de oxígeno y asegurar un adecuado aporte de oxígeno. La respiración con labios fruncidos puede reducir la disnea permitiendo un más completo vaciado de los pulmones, lo cual a su vez le permite al diafragma alcanzar una longitud más eficaz. Hay cierta evidencia de que soplando con un ventilador aire fresco en las mejillas de los pacientes con EPOC se reduce la sensación de disnea.

Especialmente los pacientes con enfisema severo del tipo del soplador rosado están limitados por los síntomas debido a la disnea incluso a un bajo nivel de actividad. Sin embargo, no está disponible en la actualidad una medicación adecuada para tratar la disnea severa. Se ha sugerido que los opioides son eficaces para el tratamiento de la disnea.

Ha sido p. ej. descrita por Abernethy et al. BMJ. 2003 Sep. 6; 237(7414): 523-528 una prueba doble ciega cruzada aleatorizada controlada por placebo de morfina de liberación sostenida para el manejo de la disnea refractaria. Este documento se refiere a la eficacia de la morfina oral para aliviar la sensación de falta de respiración en los pacientes que padecen en enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

La WO 2005025621 (relevante en virtud del Artículo 54(3) EPC (EPC = Convención Europea de Patentes)) se refiere a la reducción de los riesgos de la administración de analgésicos opioides en pacientes con enfermedad respiratoria, incluyendo la EPOC.

Sin embargo, puesto que la EPOC es diagnosticada principalmente en personas de edad avanzada, hay que ir con especial cuidado en cuanto a la correcta dosificación de los opioides con respecto a la acumulación de la droga debido p. ej. a la disfunción renal y con respecto a la comodidad de aplicación. También es altamente deseable un cumplimiento de la prescripción facultativa a largo plazo por parte del paciente.

Objetos y breve exposición de la invención

Es un objeto de la invención el de aportar una forma posológica oral opioide con una prolongada duración de acción, preferiblemente de al menos 12 horas y más preferiblemente de al menos 24 horas, para el tratamiento de síntomas moderados a severos de EPOC, y preferiblemente de síntomas severos de EPOC.

Es otro objeto de la invención el de aportar preparaciones opioides como las anteriormente perfiladas que ocasionen menos efectos secundarios tales como depresión respiratoria y obstipación y que estén provistas de características de prevención del abuso.

La invención comprende adicionalmente a las preparaciones inventivas para su uso en el tratamiento de la EPOC.

Descripción detallada de la invención

El alcance de la presente invención está definido por las reivindicaciones acompañantes.

En el contexto de la invención, la expresión “composición... [Seguir leyendo]

1. Forma posológica opioide oral de liberación controlada que contiene oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y está destinada a ser usada para tratar la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).

2. Forma posológica oral que está destinada a ser usada según la reivindicación 1 y proporciona un tratamiento eficaz al ser administrada cada doce horas en estado estacionario.

3. Forma posológica oral que está destinada a ser usada según la reivindicación 1 y proporciona un tratamiento eficaz al ser administrada cada 24 horas en estado estacionario.

4. Forma posológica oral que está destinada a ser usada según cualquier reivindicación precedente, en donde la forma posológica oral comprende una mezcla de oxicodona y naloxona, en forma de base libre o bien en forma de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

5. Forma posológica oral que está destinada a ser usada según la reivindicación 4, en donde la forma posológica oral es una preparación farmacéutica estable en almacenamiento y los compuestos activos son liberados de la preparación de manera sostenida, invariante e independiente.

6. Forma posológica oral que está destinada a ser usada según la reivindicación 4 o 5, en donde la oxicodona está presente en exceso con respecto a la cantidad unidosis de naloxona.

7. Forma posológica oral que está destinada a ser usada según las reivindicaciones 4 a 6, en donde la naloxona está presente en una cantidad situada dentro de la gama de cantidades que va desde 1 hasta 50 mg.

8. Forma posológica oral que está destinada a ser usada según las reivindicaciones 4 a 7, en donde la oxicodona está presente en una cantidad que está situada dentro de la gama de cantidades que va desde 10 hasta 150 mg, y preferiblemente desde 10 hasta 80 mg.

9. Forma posológica oral que está destinada a ser usada según las reivindicaciones 4 a 8, en donde la oxicodona y la naloxona están presentes en unas relaciones en peso de 25:1 como máximo, preferiblemente de 20:1 como máximo o de 15:1 como máximo, y con especial preferencia de 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 o 1:1 como máximo.