NUEVOS O-CARBOXI ANHÍDRIDOS (OCA) CON FUNCIÓN SALIFICABLE Y POLÍMEROS OBTENIDOS A PARTIR DE DICHOS OCA.

Nuevos O-carboxi anhídridos (OCA) con función salificable y polímeros obtenidos a partir de dichos OCA. La presente invención se refiere a unas 1,3-dioxolano-2,4-dionas, denominadas asimismo O-carboxi anhídridos (OCA), que comprenden una función salificable, a un procedimiento de polimerización controlada de dichos OCA y a los poli(-hidroxi ácidos) obtenidos a partir de dichos OCA. Los poli(-hidroxi ácidos) son unos poliésteres biodegradables y biocompatibles, particularmente interesantes para la cirugía y la vectorización de medicamentos. En particular, pueden constituir unos biomateriales, por ejemplo útiles como materia prima para la fabricación de prótesis, de implantes o también para ser utilizados como soportes que permiten la liberación de principios activos. La aplicación de los poli(-hidroxi ácidos) a título de hilos de sutura resorbibles, de sustitutos cutáneos temporales o de fibras textiles es asimismo posible. En el campo de los polímeros biodegradables destinados al campo biomédico, ya sea para la cirugía (hilos de sutura, cirugía ortopédica, etc.) o la vectorización de principios activos, la dificultad está relacionada con el control de las propiedades requeridas para una aplicación dada. Para la concepción de sistemas de direccionamiento in vivo de moléculas activas o más precisamente de transporte y de suministro controlados de medicamentos a nivel de las dianas terapéuticas consideradas, es necesario elaborar unos materiales cuyas dimensiones, estructura física y química, permiten al mismo tiempo el paso de las diferentes barreras fisiológicas, la búsqueda y el reconocimiento de la diana y después, su tratamiento o su destrucción. La copolimerización de monómeros biocompatibles que incluyen la estereocopolimerización (copolimerización de entidades enantioméricas) y la modificación química permiten la adaptación de las propiedades de una sustancia macromolecular. (Vert, M.; l'Actualité Chimique, nov.-dic. 2003, p. 20-25). Hasta ahora, los poli(-hidroxi ácidos) más utilizados son los poli(ácido glicólico) (PGA) y poli(L-ácido láctico) (PLA), que son unos polímeros no sólo biodegradables, es decir escindibles bajo el efecto de la bioquímica del ser vivo, sino también bioasimilables debido a la naturaleza misma de los -hidroxi ácidos liberados. Los PGA y PLA pueden ser preparados mediante polimerización de los diésteres cíclicos del ácido glicólico (glicolida) o del ácido L-láctico (L-lactida) o mediante policondensación de los hidroxiácidos. La vía más explotada parece ser la copolimerización por abertura de ciclo del glicolida y de las lactidas (L y D) en presencia de 2-etilhexanoato de estaño (Kowalski, A.; Libiszowski, J.; Duda, A.; Penczek, S.; Macromolecules, 2000, 33, 1964). La polimerización o copolimerización por abertura de heterociclos de tipo diésteres de -hidroxi ácidos se limita a la práctica a los ácidos glicólicos y lácticos, lo que reduce por supuesto las posibilidades de adaptación a las propiedades requeridas y obliga a delicadas copolimerizaciones con otros monómeros cíclicos tales como los N-carboxi anhídridos derivados de aminoácidos (FR 2 838 964). Si la copolimerización y la estereocopolimerización de los PLGA y PLA abren la vía a numerosos compuestos macromoleculares degradables, estos polímeros no están generalmente funcionalizados. Ahora bien, hoy en día, la diversificación de las propiedades y la necesidad de responder a unas especificaciones cada vez más exigentes y específicas requieren la síntesis de polímeros funcionalizados para cubrir un intervalo más amplio de aplicaciones terapéuticas, en particular en farmacología. Las 1,3-dioxolano-2,4-dionas, comúnmente designadas con el término de O-carboxi anhídridos (abreviado OCA), son unos heterociclos de 5 picos muy estudiados en la bibliografía debido a sus numerosas aplicaciones potenciales. Por ejemplo, se utilizan para la modificación química de cadenas laterales de antibióticos (Lilly, Eli & Co; US nº 3.641.021). Su preparación mediante fosgenación de los -hidroxi ácidos correspondientes se conoce desde hace mucho tiempo, en particular a partir de las investigaciones de W.H. Davies (J. Chem. Soc, 1951, 1357-1359). Todos los ensayos de polimerización realizados sobre los OCA, en particular sobre la 5-metil-1,3-dioxolano-2,4diona (derivada del ácido láctico), han llevado de manera aleatoria a unos oligómeros (masas molares Mn inferiores a 3.000 g/mol) tal como lo muestran bien las investigaciones de H. R. Kricheldorf y J.M. Jonté (Polym. Bulletin, 1983, 9, 276-281). A pesar de varios catalizadores básicos ensayados (piridina, trietilamina, t-butilato de potasio, titanato de tetrabutilo), los autores citados anteriormente han sintetizado solamente unos polímeros de masa molar inferior a 3.000 g/mol. La publicación de Smith, J; Tighe, J.; Makromol. Chem, 1981, 182, 313, describe la polimerización de la 5-fenil-1,3dioxolano-2,4-diona en presencia de una piridina o de una piridina sustituida. El procedimiento descrito conduce a la formación de un polímero que tiene una masa molar media en número comprendida entre 2.100 y 3.940 g/mol; estando el índice de polidispersidad comprendido entre 1,2 y 1,3. A la vista de los resultados, los autores de esta publicación han observado que la masa molar del polímero obtenido es independiente de la concentración inicial en piridina. 2 En función de la aplicación deseada de los poli(-hidroxiácidos), se desea poder controlar la masa molar del polímero sintetizado. 5 Así, para unas aplicaciones biomédicas como soportes que permiten la liberación de principios activos, es preferible poder adaptar la masa molar del polímero al tipo de aplicación terapéutica prevista: por ejemplo, unas masas de 500 a 5.000 para unas preparaciones inyectables, unas masas de 50.000 a 100.000 para unos parches. Para unas aplicaciones biomédicas, tales como hilos de sutura resorbibles o sustitutos cutáneos temporales, es preferible que los polímeros tengan una masa molar superior a 15.000 g/mol. Es asimismo importante poder funcionalizar estos polímeros con unas cadenas laterales salificables. En particular, la presencia de cadenas funcionalizadas derivadas de los aminoácidos naturales permite imitar los poliamino ácidos (o las proteínas) naturales y mejorar así la asimilación y la biocompatibilidad de estos compuestos. Se han descrito algunos polímeros que comprenden unas cadenas carboxiladas o hidroxiladas protegidas o no procedentes de la 15 polimerización de las lactidas. Los polímeros más próximos estructuralmente de OCA funcionalizados por un grupo salificable son los poli-p-malatos descritos por Ouchi y Fujino (Makromol. Chem. 1989, 190, 1523). Sin embargo, el monómero málico dibenciléster se obtiene sólo con un rendimiento de 14% y la conversión durante su homopolimerización es como máximo de 15% después sin embargo de 10 horas de calentamiento a 200ºC. Además, la polimerización de las lactidas necesita generalmente la utilización de catalizadores con estaño cuya 20 toxicidad es bien conocida. Ya se ha descrito un OCA con cadena lateral funcionalizada por un ácido (AI-Mesfer et al., Biomaterials (1987), 8 (5), 353-359). Se trata del OCA del ácido tartrónico. Sin embargo, los ensayos de preparación de OCA a partir de otros ácidos tales como el ácido málico han resultado negativos y han llevado exclusivamente a la obtención del 25 anhídrido málico. Además, la síntesis descrita se puede utilizar sólo para el ácido tartrónico, para el cual no se conoce ningún anhídrido correspondiente, lo cual favorece la síntesis del OCA correspondiente. Por último, se debe observar que la polimerización de OCA del ácido tartrónico es muy rápida e incluso demasiado rápida para ser comparada a la de los OCA no funcionales, lo cual excluye la posibilidad de prever unas 30 copolimerizaciones. La función ácida de OCA del ácido tartrónico es muy parecida a la cadena polimérica y este OCA difiere por lo tanto de los descubiertos por los presentes inventores. Además, este documento no utiliza el procedimiento de polimerización según la presente invención y no permite por lo tanto controlar la polimerización de los -hiodroxiácidos. 35 Por consiguiente, uno de los objetivos de la invención es suministrar nuevos OCA funcionalizados por una función salificable y un procedimiento de síntesis de poli(-hidroxiácidos) a partir de estos OCA, que permita obtener unos productos terminados, es decir unos polímeros que comprenden esta función salificable, de masa molar en número, Mn, controlable. Estos nuevos OCA pueden fácilmente ser copolimerizados con unos OCA no funcionalizados conocidos. Los inventores han descubierto nuevos OCA funcionalizados y un nuevo sistema catalítico que permite la preparación de poliésteres de -hidroxiácidos mediante polimerización... [Seguir leyendo]

- n es un número entero comprendido entre 1 y 10, ventajosamente entre 1 y 6; - A representa un heteroátomo seleccionado de entre O, N y S o un radical -COO o un radical -NH, en particular A representa NH, O o un radical -COO; - B representa un grupo protector de A, en particular B representa un grupo benciloxicarbonilo cuando A 15 representa NH, o B representa un grupo benzoilo cuando A representa O o un grupo -COO; - m tiene el valor de 1 ó 2; - R representa un radical seleccionado de entre el grupo constituido por: * el hidrógeno, * un radical (CH2)n-A-(B)m en el que n, m, A y B son tal como se han definido anteriormente, * los radicales alquilos de C1-C12, lineales o ramificados, saturados o insaturados, * los radicales aralquilos de C7-C20, * los radicales cicloalquilos, simples o fusionados, de C3-C14, * los radicales heterocicloalquilos, simples o fusionados, de C2-C14, * los radicales aromáticos, simples o fusionados, de C6-C14, y * los radicales heteroaromáticos, simples o fusionados de C3-C14 30 en particular R representa H, ES 2 365 818 T3 o sus sales de adición, sus isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, o sus mezclas. 2. OCA según la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de entre: OCA-BnOglutámico OCA-Bnserina 40 OCA-Cbzlisina 3. Utilización de un OCA de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 para la preparación de un poli(-hidroxiácido). 45 4. Procedimiento de preparación de poli(-hidroxiácidos) que comprende las etapas sucesivas siguientes: i) polimerizar de manera controlada monómeros de OCA de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 18 a 3 en un disolvente orgánico, ventajosamente anhidro, a una temperatura comprendida entre -20ºC y 200ºC, ventajosamente entre 0 y 100ºC, todavía más ventajosamente entre 20 y 50ºC, en presencia de un sistema catalítico que comprende una base, siendo dicha base un heterociclo aromático de 5 ó 6 cadenas que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno endocíclico, con la condición de que cuando la base se utiliza 5 sola en el sistema catalítico, ésta no representa la piridina, la 2-metilpiridina, la 2,6-dimetilpiridina o la 2metoxipiridina; y después ii) llegado el caso, purificar el polímero obtenido en la etapa i); 10 iii) recuperar el polímero obtenido en la etapa i) o ii); iv) eventualmente, proteger el grupo OH terminal del polímero obtenido en la etapa iii) con un grupo O-protector diferente de B; 15 v) eventualmente, desproteger el grupo A del polímero obtenido en la etapa iv) con el fin de obtener el grupo AH; vi) eventualmente, desproteger el grupo OH terminal del polímero obtenido en la etapa v). 5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque dicha base es una amino-piridina de fórmula (II) en la que R5 y R6 representan independientemente entre sí un radical alilo de C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, o R5 y R6 forman juntos un heterocicloalquilo de 5 ó 6 cadenas, estando el grupo -NR5R6 en la posición 2 25 ó 4, en particular dicha base es la 4-dimetilamino-piridina. 6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, caracterizado porque el sistema catalítico de la etapa i) comprende además un agente reactivo prótico, siendo dicho agente reactivo prótico ventajosamente seleccionado de entre el grupo constituido por el agua, los alcoholes, las aminas primarias y secundarias, los tioles y 30 los polímeros con funcionalidad alcohol, amino y tiol. 7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el agente reactivo prótico se selecciona de entre el grupo constituido por el agua, los alcoholes alifáticos de C1-C12, los poli(ácido glicólico), los poli(ácido láctico), y sus copolímeros. 8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizado porque, durante la etapa i), el disolvente orgánico se selecciona de entre el grupo constituido por los disolventes alifáticos clorados, los éteres, los éteres cíclicos, los aromáticos, las amidas o los lactamos. 40 9. Poli(-hidroxiácido) de fórmula (IV) en la que * n y R son tal como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2; * R1 representa el grupo -A-(B)m o el grupo -A-H-, en los que A, B y m son tal como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; * R2 representa un grupo O-protector diferente de B o un átomo de hidrógeno; * X representa: ES 2 365 818 T3 19 - un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo constituido por O, N y S, ventajosamente O, o - un polímero seleccionado de entre el grupo constituido por los poli(ácido glicólico), los poli(ácido láctico), y 5 sus copolímeros, estando dicho polímero terminado por un radical -X' en el que X' representa un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo constituido por O, N y S, ventajosamente O o que responde a la fórmula siguiente: en la que O es superior o igual a 1, R3 y R4 representan H o un radical alquilo de C1-C6, ventajosamente CH3, cicloalquilo de C3-C6 o aril-(alquilo de C1-C6), X' representa un heteroátomo seleccionado de entre el grupo constituido por O, N y S, ventajosamente O, estando X' unido al radical Z en la fórmula (IV); * Z representa un radical alquilo de C1-C12, lineal o ramificado, saturado o insaturado; * r es superior o igual a 1. 10. Poli(-hidroxiácido) según la reivindicación 9, caracterizado porque r está comprendido entre 1 y 500, 20 ventajosamente entre 1 y 400, todavía más ventajosamente entre 1 y 50. 11. Poli(-hidroxiácido) según la reivindicación 9 ó 10, caracterizado porque X representa el heteroátomo O, y Z representa un radical alquilo de C1-C6. 25 12. Poli(-hidroxiácido) según la reivindicación 9, caracterizado porque X' representa el heteroátomo O, y Z representa un radical alquilo de C1-C6. ES 2 365 818 T3 13. Poli(-hidroxiácido) según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque dicho poli(hidroxiácido) tiene un índice de polidispersidad comprendido entre 1 y 1,5. 14. Utilización de un poli(-hidroxiácido) según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, para la vectorización de principios activos. 15. Utilización de un poli(-hidroxiácido) según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, para la fabricación de 35 biomateriales.